布鲁格达综合征高死亡率家族病例报告
抽象的
布鲁格达综合征是一种遗传性心律失常，其特征是具有特定的心电图模式，并且有较高的心源性猝死风险，但似乎没有结构异常或缺血性心脏病。迄今为止，钠通道、电压门控、V 型、α 亚基基因和甘油-3-磷酸脱氢酶 1 样基因的突变估计占布鲁格达综合征患儿的约 28%。
我们报告了一名 32 岁巴西混血男性的病例，该男性为钠通道、电压门控、V 型、α亚基基因和甘油-3-磷酸脱氢酶 1 样基因突变阴性，具有 1 型 Brugada 心电图模式，且有家族高死亡率病史，包括亲属中的 5 名突然死亡，其中 4 名是一级亲属。
据我们所知，这是第一例患有布鲁格达综合征且有四名直系亲属猝死史的患者。本病例报告进一步证实，基因研究在确定风险时作用有限，但仍有助于诊断，而通过心电图进行诊断对于预防不良事件和分层风险非常重要。虽然有几种技术先进的诊断工具，但在小城镇和医院可能无法获得；然而，像心电图这样的基本诊断工具很容易获得。
介绍
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种遗传性心律失常，其特征是具有特定的心电图 (ECG) 模式和心脏猝死风险增加，但似乎没有结构异常或缺血性心脏病。BrS 在世界范围内的患病率为 1/2000，是一种常染色体显性遗传模式，具有不完全外显率。该综合征通常影响年轻成年男性，第一个临床症状通常出现在大约 40 岁 [1]。
如果在有或没有使用钠通道阻滞剂的情况下，在多个右胸前导联 (V1 至 V3) 中观察到 1 型 Brugada 心电图模式 (缩写为 BrS-ECG+)，并同时存在以下情况之一，则可以确诊为 BrS：记录的心室颤动、多形性室性心动过速、45 岁以下猝死家族史、家庭成员存在 BrS-ECG+，以及通过程序性电刺激、晕厥或夜间濒死呼吸可诱发室性心律失常 [2]。
BrS 是一种具有很强遗传基础的疾病。电压门控 V 型 α 亚基钠通道 (SCN5A) 基因突变导致心脏钠通道通过不同机制丧失功能，这是 BrS 患者中最常见的基因型。除了 SCN5A 变异之外，甘油-3-磷酸脱氢酶 1 样 (GPD1L) 基因突变会导致心脏钠通道向细胞表面的运输异常，并使内向钠电流减少约 50%。迄今为止，SCN5A 和 GPD1L 基因突变估计分别占 BrS 先证者的约 18% 至 30% 和 11% 至 12%；其他疾病相关基因变异的流行率（如 CACNA1C、CACNB2、SCN1B、KCNE3、SCN3B 和 HCN4）尚不清楚 [3]。
我们报告了一例 SCN5A 和 GPD1L 突变阴性的 BrS-ECG+ 患者，该患者有高家族死亡率病史，包括 5 名亲属突然死亡，其中 4 名是直系亲属。据我们所知，这是第一例 BrS 患者有 4 名直系亲属突然死亡病史的病例报告。
病例介绍
一名 32 岁的巴西混血男子因担心和害怕死亡而来到我们诊所，因为他的家族中发生了 5 起猝死事件（图 1）。患者 (A) 报告说，他的祖母 (F)、父亲 (E) 和六个兄弟中的三个 (B、C 和 D) 分别在 35 岁、50 岁、3 个月、36 岁和 38 岁时在睡梦中突然去世。
图 1
家族谱系。方块代表男性，圆圈代表女性。年龄和死亡和/或事件发生时的年龄在括号中。具有 Brugada 综合征表型（1 型 Brugada 心电图模式）的先证者用箭头表示。
在对患者及其兄弟（G、H 和 I）进行评估时，超声心动图、胸部 X 光片和运动测试的结果排除了潜在的结构性心脏病。此外，实验室检查结果排除了急性缺血和代谢或电解质紊乱。然而，患者的心电图结果显示右侧 V1、V2 和 V3 胸前导联自发性 ST 段抬高，表明诊断为 BrS（图 2），而他的兄弟（G、H 和 I）的自发心电图结果正常。患者的兄弟拒绝接受程序性心室刺激的电生理学研究；因此，我们可能低估了家族中 BrS 的发生率。
图 2
1 型布鲁格达心电图模式。患者初次就诊时的心电图显示 V1、V2 和 V3 导联。
根据患者的心电图特征和 5 名家庭成员的猝死情况，进行风险分层，并根据巴西心脏病学会关于植入式心脏电子装置的指南建议，植入了植入式心脏复律除颤器 (ICD) [4]。在 4 年的随访期间，患者一直无症状。获得知情同意，对 SCN5A 和 GPD1L 基因的编码区和剪接点进行突变分析。
使用标准方案从患者外周血白细胞中提取基因组脱氧核糖核酸 (DNA)。使用我们研究小组根据 SCN5A（28 个外显子，登录号 NG_008934.1）和 GPD1L（8 个外显子，登录号 NG_023375.1；表 1）的基因组序列设计的内含子引物，通过聚合酶链式反应扩增两个基因的整个编码区和内含子-外显子边界，然后使用 BigDye® Terminator v.3.1 循环测序试剂盒（Applied Biosystems，美国加利福尼亚州福斯特城）对扩增子进行双向测序。
我们无法确定 SCN5A 和 GPD1L 基因编码区和内含子-外显子边界中的任何致病突变。然而，我们确定了四个常见的多态性，包括两个同义多态性（SCN5AD1819D 和 GPD1LD136D）、一个非同义多态性（SCN5AH558R）和一个 SCN5A 内含子 9-外显子 10 边界的剪接供体位点（IVS9-3C>A）。所有这些多态性都是杂合核苷酸变化（图 3）。
图 3
脱氧核糖核酸测序分析结果。SCN5A(A)外显子10 IVS9-3C>A多态性，(B)外显子12 H558R，(C)外显子28 D1819D，和(D)GPD1Lexon 4 D136D。所有变异均为常见多态性位点的杂合核苷酸变化。A，腺嘌呤；C，胞嘧啶；T，胸腺嘧啶；G，鸟嘌呤。
讨论
BrS 是一种以心源性猝死为特征的疾病，通常发生在相对年轻的个体中，通常在睡眠中发生。然而，BrS 也已在儿童和 2 天大的婴儿中得到证实，并可能成为某些婴儿猝死综合征的致病基础。因此，心电图诊断和对患者进行适当的临床管理对于预防灾难性事件和风险分层至关重要 [5]。
我们介绍了一个临床病例，该患者的 BrS-ECG+ 突变为阴性，并且有高死亡率家族史，包括 5 名亲属猝死，其中 4 名是一级亲属。患者报告说，他的祖母、父亲和六个兄弟中的 3 名分别在 35 岁、50 岁、3 个月、36 岁和 38 岁时在睡梦中突然去世。据我们所知，这是第一例 BrS 患者有四名一级亲属猝死史的病例报告。报告 BrS 患者一名一级亲属猝死的研究很常见；然而，随着家庭中猝死人数的增加，家庭中一级亲属猝死的报告数量会减少。García-Castro 等人。例如 [6] 报道了一例 40 岁男性的病例，其母亲和儿子分别在 52 岁和 20 岁时突然去世。SCN5A 编码区和内含子-外显子边界测序显示，该患者携带内含子突变 (IVS18-1G>A)，该突变会影响核糖核酸 (RNA) 加工，从而消除信使 RNA (mRNA) 的外显子 19 [6]。
我们的患者植入了 ICD，在四年的随访中未出现心律失常事件。在一项涉及 1545 名 BrS 患者的大型荟萃分析中，Gehiet al. [7] 报告称，在随访期间，有晕厥或心源性猝死病史的患者发生事件的风险增加（p<0.001）（相对风险，3.24；95% 置信区间 [CI]，2.13 至 4.93）。然而，在随访期间，自发性 BrS-ECG+ 的男性发生综合事件的风险高于药物诱发的 BrS-ECG+ 的男性（分别为 4.65 倍和 3.47 倍）。此外，62% 从猝死事件中恢复的患者在接下来的 54 个月内有发生新发心律失常事件的风险，无论是否存在其他风险因素，这些患者都需要植入 ICD [2]。
GPD1L 突变的患病率估计为 11% 至 12%，而 SCN5A 突变的患病率为 18% 至 30%，目前这些变异代表了最常见的 BrS 基因型 [3]。迄今为止，已描述了与 BrS 相关的 SCN5A 基因突变约 300 种。其他六个基因（CACNA1C、CACNB2、SCN1B、KCNE3、SCN3B 和 HCN4）与 BrS 有关，但这些基因变异的患病率尚不清楚 [8]。
为了研究 BrS-ECG+ 的发生与 SCN5A 突变携带者之间的关联，Probstet al. [9] 研究了 13 个 BrS-ECG+ 家族，这些家族中至少有 5 名成员携带家族性 SCN5A 突变。然而，在基线时，只有 18% 的突变携带者出现 BrS-ECG+，而在药物测试后，这一比例为 61%。相反，有 8 个人的 BrS-ECG

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