BRAF 突变 PD-L1 阳性转移性肺腺癌转移性肌肉骨骼病变，维莫非尼与派姆单抗联合治疗：病例报告
抽象的
B-Raf 突变阳性、B-Raf 突变阳性伴随程序性死亡配体 1 过表达以及肌肉骨骼转移在非小细胞肺癌中极为罕见，更为罕见的是所有情况都发生在一名患者身上。
一名 63 岁的菲律宾男性患有 B-Raf 突变阳性且程序性死亡配体 1 过度表达的肺腺癌症状性转移性肌肉骨骼病变，接受 BRAF 抑制剂维莫非尼与免疫检查点抑制剂派姆单抗联合治疗。他的疼痛和肌肉骨骼转移性病变负担显著减轻。
尽管这种情况罕见且预后不良，但 B-Raf 突变阳性程序性死亡配体 1 过表达的肺腺癌表现出转移性肌肉骨骼病变，可以对免疫检查点抑制剂和 BRAF 抑制剂联合治疗产生良好反应。
背景
晚期肺癌的治疗已发展到包括检测可靶向的驱动突变，其中靶向治疗可改善生存结果且副作用可耐受。BRAF 突变和 PD-L1 表达是检测到的靶标之一 [1,2]。BRAF 突变通过引起细胞周期中的下游信号传导和激活来促进肿瘤发生 [3]。BRAF 突变肿瘤的治疗包括单独使用 B-RAF 抑制剂 (BRAFi) 或与 MEK 抑制剂 (MEKi) 联合使用，作为第一线或后续治疗，记录的反应率为 33–63% [1]。PD-L1 阳性已显示通过免疫调节增加肿瘤增殖。抗 PD-L1 药物治疗也已显示出对反应率和总体生存率的益处 [4]。BRAF 突变肺癌中 PD-L1 的表达并不常见，患病率尚未完全确定 [5,6]。此外，这些类型肿瘤的靶向治疗依赖于BRAF或免疫检查点抑制剂（ICPi）药物[7,8,9]，但尚未见针对肺癌的联合治疗数据。
患者为菲律宾籍 63 岁男性，体表面积 (BSA) 为 1.89 平方米；1975 年至 2018 年期间吸烟（每天 1.5 包），偶尔饮酒，每天服用 15 毫克吡格列酮控制糖尿病。他的妹妹患有乳腺癌，目前病情缓解。
他出现持续性进行性严重的下背部肌肉骨骼疼痛，限制了他的活动，需要每 3 天使用一次 50 微克芬太尼贴剂来控制疼痛，同时每 8 小时使用一次 500 毫克对乙酰氨基酚片剂；他的左大腿上还有一个疼痛、坚硬的约 5 厘米肿块。
正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 扫描显示椎旁和臀区、大腿和四肢多灶性骨骼肌肉氟脱氧葡萄糖 (FDG) 嗜性病变；中轴和四肢骨骼有 FDG 嗜性成细胞性和溶解性改变；从左肺门到左下叶肺后部有轻度 FDG 嗜性带状和线状密度影。未见腋窝、纵隔或肺门淋巴结肿大；无胸膜或心包积液；肝脏正常，无肿块。大腿磁共振成像 (MRI) 显示左大收肌内有一 T1 等信号、T2 高强度异质性 5.2 × 2.1 × 2.4 cm 强化实体肿块，边缘高强度。
胸部增强 CT 扫描显示左下肺叶上段有一条粗线状阴影，延伸至后基底节，右上肺前段有一个 0.4 cm 的部分实性结节，右大裂隙有一个约 0.49 cm 的结节。椎骨 C7、T1-T5、T7、T9-11、L1-L5、左 2-3 肋骨、两侧 4-8 肋骨、左 10 和 12 肋骨、右锁骨和两侧肩胛骨有多发性硬化灶。甲状腺有良性结节。
他的整个腹部三重对比 CT 扫描显示肝脏/肾脏正常，前列腺未增大且实质钙化很少，淋巴结未增大，但椎骨 T10-11、L1-5、髂骨和左髋臼有多发性硬化灶。
CT 引导下对 T2 椎体左横突进行的活检（2022 年 5 月 19 日）显示细胞形态与肺转移性腺癌相符。免疫组织化学显示 TTF-1、Napsin A、CK19 和细胞角蛋白 7 呈阳性，细胞角蛋白 20、PSA、CDX2、calretinin、HER2neu 呈阴性。聚合酶链反应 (PCR) 基因融合分析显示 Alk、ROS1、RET、MET 外显子 14 和 NTRK1/2/3 异常呈阴性。PCR 突变分析显示 EGFR mu（外显子 18/19/20/21）呈阴性，BRAF V600 突变呈阳性。PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 为 50–60%。 ALP 为 211 mmol/L（n=40-150），而全血细胞计数 (CBC)、肌酐、ALT、AST、T3、T4、TSH 和心电图 (ECG) 在正常值内。
患者开始每 3 周静脉注射 200 毫克派姆单抗，每天两次口服 960 毫克维莫非尼（240 毫克片剂）（2022 年 7 月 11 日）。在第 1 周期第 3 天的治疗中，他的疼痛得到缓解，无需使用芬太尼贴剂。
然而，他在第 1 周期的第 12 天出现咳嗽、发烧和失眠症状，实时 (RT)-PCR 检测结果为 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 阳性。他还感到胸闷，面部、胸部和上肢出现皮疹。维莫非尼在第 1 周期的第 13 天被推迟。他每天服用 800 毫克/片莫努匹韦，连续 5 天。口服苯海拉明和地塞米松后，皮疹有所改善。第 2 周期的帕博利珠单抗-维莫非尼推迟了 6 天。
在第 6 周期维莫非尼-派姆单抗治疗后，其 2022 年 11 月 24 日的 PET CT 扫描（与 2022 年 5 月 12 日相比）显示大多数椎体病变的局灶性 FDG 活性和 FDG 活性间隔分辨率显着降低 [最高标准化摄取值 (SUV) 在 T9 椎体中高达 4.1，之前为 10.4]；图 1。
图 1
PET-CT 扫描脊椎病变（2022 年 11 月与 2022 年 5 月相比）
此外，之前在四肢、肋骨、骨盆和股骨中发现的大多数病变中的局部 FDG 活性已不再存在（图 2）。
图 2
四肢、肋骨、骨盆和股骨的 PET-CT 扫描病变（2022 年 11 月与 2022 年 5 月相比）
左侧大收肌的 FDG 活性也降低了（SUV 2.8，之前为 5.1），图 3。
图 3
左侧大收肌 PET-CT 扫描病变（2022 年 11 月与 2022 年 5 月相比）
第 12 个周期后的 pembrolizumab-vemurafenib PET-CT 扫描（2023 年 4 月 13 日）显示：
胸部左下叶可见稳定的实变性肺不张，邻近纤维化，PET FDG活性呈间歇性增加（SUV 4.2，之前为3.4）；图4a。
图 4
a胸部 PET-CT 扫描，第 12 个周期 pembrolizumab-vemurafenib 治疗后。b胸部 PET-CT 扫描，第 12 个周期 pembrolizumab-vemurafenib 治疗后
之前注意到的隆突前小淋巴结的尺寸略有增加，现在测量为 0.7 × 1.2 厘米（之前重新测量为 0.6 × 0.9 厘米），并且现在对 PET FDG 有亲和力（SUV 15.6，之前为 4.2；图 4b）。
肌肉骨骼先前观察到的骨结构混合性溶骨性和致密性改变没有显著变化。T10 椎骨水平的相关最小椎旁软组织密度也稳定。PET-CT 扫描显示，左肩胛骨（SUV 3.8）和右前外侧第五肋骨（SUV 12.5；图 5a）中出现间歇性 FDG 活性增加。
图 5
a 肌肉骨骼 PET-CT 扫描，第 12 个周期 pembrolizumab-vemurafenib 治疗后。b 肌肉骨骼 PET-CT 扫描，第 12 个周期 pembrolizumab-vemurafenib 治疗后。c 肌肉骨骼 PET-CT 扫描，第 12 个周期 pembrolizumab-vemurafenib 治疗后。d 右臀大肌（SUV 1.8，之前为 2.3）
以下骨病变大多显示 FDG 活性不变 - 除右侧耻骨的 FDG 活性间隔性降低以及 L1 椎体和左髂骨的 FDG 活性间隔性略微增加外 - 左锁骨头内侧（SUV 3.0，以前为 3.6）、右前外侧第六肋骨（SUV 2.5，以前为 3.1）、左后第二肋骨（SUV 1.7，以前为 2.5）、右侧耻骨（SUV 3.1，以前为 5.4）、左股骨内侧髁（SUV 4.4，以前为 5.1）、左髂骨（SUV 高达 3.1，以前高达 2.4）、L1（SUV 3.9，以前为 3.6）和 L4（SUV 3.0，以前为 3.8）椎体（图 5b）。
左侧半膜肌内再次可见小的钙化结节，大小为 1 × 1.3 厘米（之前为 0.9 × 1.3 厘米），PET-CT 扫描有 FDG 活性（SUV 2.7，之前为 3.3；图 5c）。
在 L3 椎骨水平的左侧椎旁肌中可见稳定的钙化灶，大小为 0.9 × 1.3 cm，包括其最小的 FDG 活性（SUV 1.6，以前为 2.2）。在双侧股中间肌（SUV 1.8，以前为 2.7）、双侧竖脊肌（SUV 1.1-1.4，以前高达 1.1，右侧，高达 1.1-1.5，以前高达 1.5，左侧）和右侧臀大肌中再次观察到钙化（图 5d）。
截至 2023 年 5 月，患者无疼痛，可以行走，饮食良好，体重 76.6 公斤，营养良好，CBC、AST、ALT 和肌酐均在正常值范围内；他正在继续服用维莫非尼，并停止使用派姆单抗。他说，在诊断时被告知病情时他很害怕，并且他知道自己的预后会遭受疼痛并且不能很好地行走；当他开始在治疗后感觉不到疼痛时，他很感激，现在他又开始干农活了。
患者已知情同意将其临床病史（包括 PET-CT 扫描/CT 扫描图像）用于科学目的的讨论和发表。
讨论
近年来，与传统的全身化疗相比，利用可靶向的驱动突变治疗转移性肺癌取得了更好的疗效，副作用也更容易耐受[1]。因此，建议进行分子表征，靶向药物现在是晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 的标准治疗[2,10]。美国国家综合癌症网络建议对晚期非小细胞肺癌进行生物标志物检测，包括 EGFR 突变、ALK、KRAS、ROS1、BRAF、NTRK1/2/3、METex14 跳跃、RET 和 PD-L1。
丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路突变可引起信号级联，从而促进肺癌的发生。BRAF 是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 RAF 家族的三种亚型之一，是该通路的重要组成部分。激活的 BRAF 信号可下游激活 MEK 和 ERK，这些激酶最终会导致基因转录和细胞周期进展 [3]。虽然 BRAF 突变常见于黑色素瘤，但在肺癌中也发现了这种突变，尽管比例较低 [3]。在腺癌组织学的 NSCLC 中，约有 2-3% 可检测到 BRAF 突变。在 NSCLC 中，这种突变最常见的变体是 BRAF V600E，占 BRAF 突变肺癌的 50% 左右 [11]。女性 NSCLC 中的 BRAF 突变更为常见。这些突变的吸烟风险尚未完全确定，一些研究表明 V600E 亚型在没有吸烟史的人群中更为常见 [12]。研究报告称，携带 V600E 亚型的患者在接受铂类化疗时，无进展生存期、无病生存期和总生存期较短 [13,14]。
BRAF 突变型肺癌可通过 BRAFi 联合或不联合 MEKi 治疗，该策略已被推荐作为此类肿瘤的一线或后续治疗方案，特别是针对 V600E 突变型肺癌 [11]。此类肿瘤的靶向治疗包括单药维莫非尼、单药达拉非尼以及达拉非尼和曲美替尼联合治疗，记录的总体缓解率分别为 42%、33% 和 63% [1]。
程序性死亡 1 (PD-1) 是 CD28 家族的成员，是一种关键的免疫检查点受体，表达于活化的 T 细胞、B 细胞和 NK 细胞表面，在肿瘤免疫逃逸中起着至关重要的作用 [15]。PD-L1 是 PD-1 的主要配体，在不同类型的肿瘤中上调，包括 NSCLC [16]。PD-L1 传递负共刺激信号并与 PD-1 结合，通过诱导 T 细胞凋亡或衰竭来降低细胞免疫反应。当单独使用 PD-1 或​​ PD-L1（免疫检查点）抑制剂或与化疗联合治疗时，NSCLC 中的 PD-L1 免疫阳性可提高生存率 [5,17]。抗 PD-L1 免疫疗法已被批准作为晚期肺腺癌的一线或二线治疗选择。PD-L1 表达者的患病率为 13% 至 70% [5]。 PD-L1 与驱动突变同时表达的情况就更少了，而且人们推测驱动突变会阻碍抗 PD1/PD-L1 药物的疗效 [18]。
关于 BRAF 突变型肺癌中 PD-L1 表达的患病率，存在矛盾的数据。Pandeye 等人 [5] 评估了具有可靶向突变的肺癌中 PD-L1 的表达频率。PD-L1 在 EGFR 突变阳性 (EGFRmu+) 肿瘤中的表达频率最高 (37.93%)，其次是 KRAS 突变阳性 (KRASmu+) 肿瘤 (20.68%)；没有发现 BRAF V600E 突变，因此没有发现关于 BRAF V600E 和 PD-L1 共同表达的数据。Li 等人 [6] 评估了中国 1370 例 NSCLC 中 PD-L1 表达与驱动突变的关系。其中 10 例（0.7%）携带 BRAF 突变，其中 7 例 BRAF 突变病例的 PD-L1 肿瘤比例评分 (TPS) 表达至少≥1%。
Dudnik 等人 [7,8] 确定了 39 名 B-Raf 突变 (BRAFmu) NSCLC 患者。在这些肿瘤中，对 29 名进行了 PD-L1 表达评估，其中 42% 具有高 (≥ 50%) 表达状态，32% 具有中等 (1-49%) 表达状态 (BRAF V600E 突变体 (A 组)，而非 BRAF V600E 突变体 (B 组) 分别有 50% 和 10% 具有高和中等表达状态。接受包括派姆单抗、阿特珠单抗和纳武单抗在内的 ICPi 治疗的患者在 A 组和 B 组中分别获得 25% 和 33% 的总反应率，无进展生存期 (PFS) 分别为 3.7 个月和 4.1 个月 [95% 置信区间 (CI) 0.1-19.6]。
Mazieres 等人 [9] 评估了 551 名晚期 NSCLC 患者，发现其中 43 名携带 BRAF 突变。在 43 名 BRAF 突变患者中，9 名表达 PD-L1，表达 PD-L1 的细胞百分比中位数为 50。接受 ICPi 治疗的 BRAF 突变患者的中位总反应率为 13.6 个月，中位 PFS 为 3.1 个月。吸烟者的 PFS 明显高于 BRAFmu 患者，而 V600E 亚组的中位 PFS 在数值上较短（1.8 个月 vs. 4.1 个月）。
新兴的临床前和临床试验已证明免疫疗法与靶向疗法相结合可用于治疗恶性黑色素瘤。使用 BRAFi 和 MEKi 靶向 MAPK 通路已证明具有协同作用，可改善小鼠模型肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫力。此外，临床前数据表明，与单纯靶向治疗相比，BRAFi 和 MEKi 联合治疗可显著缩小肿瘤体积。一项关于维莫非尼、考比替尼和阿特珠单抗联合治疗转移性黑色素瘤的 1b 期

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