BRAFV600E 在伴有脾脏边缘区淋巴瘤的组织细胞肉瘤中的表达：一例报告
抽象的
组织细胞肉瘤是一种罕见的组织细胞肿瘤，病因不明，占血液系统恶性肿瘤的不到 1%。已报道了少数携带 BRAFV600E 突变的组织细胞肉瘤病例，但这一发现并未得到所有研究的证实。
我们报告了一名 63 岁白人女性的病例，该女性有脾脏边缘区淋巴瘤病史，右侧颈部肿胀 2 周。正电子发射断层扫描显示其右颅底有一个高度代谢亢进和破坏性的软组织肿块。进行了骨髓活检，结果显示恶性细胞浸润，其特征是大型多形性细胞，细胞核经常折叠/不规则，核仁明显，染色质细小，嗜酸性胞浆丰富。恶性细胞对 CD163、CD68（颗粒状）、溶菌酶（颗粒状）、CD4 和 CD45（部分）呈阳性。根据活检结果，她被诊断为组织细胞肉瘤。使用免疫组织化学检测恶性细胞对 BRAFV600E 蛋白呈阳性。在开始治疗组织细胞肉瘤之前，她出现了弥漫性血管内凝血和非心源性肺水肿继发的急性低氧性呼吸衰竭。她决定寻求安慰治疗，并于入院后 2 周在我们医院去世。
我们的病例说明了组织细胞肉瘤的侵袭性，并提供了罕见的证据，表明与惰性淋巴瘤相关的组织细胞肉瘤可能含有 BRAFV600E 突变。需要进一步研究来阐明维莫非尼等靶向疗法在治疗此类疾病患者中的作用。
背景
组织细胞肉瘤 (HS) 是一种罕见的病因不明的组织细胞肿瘤，占血液系统恶性肿瘤的不到 1%。HS 可以是原发性疾病，也可以是其他血液系统恶性肿瘤引起的继发性疾病 [1]。HS 可影响任何器官，包括皮肤、骨骼、软组织、胃肠道和中枢神经系统。HS 的组织学特征是具有嗜酸性胞浆的大型多形性细胞。这些细胞通常表达组织细胞标志物 CD68、CD163 和溶菌酶，缺乏淋巴细胞、髓细胞、朗格汉斯细胞和滤泡树突状细胞标志物 [2]。HS 的临床病程具有侵袭性，对治疗反应不佳，这使得治疗该疾病患者具有挑战性 [3]。然而，最近有少数病例报告显示 HS 中存在 BRAFV600E 突变，这种突变的存在增加了使用维莫非尼等靶向疗法的可能性 [4–6]。我们报告了一例脾脏边缘区淋巴瘤 (SMZL) 患者，该患者出现表达 BRAFV600E 蛋白的 HS。
病例介绍
一名 63 岁的白人女性，有 SMZL 病史，于 2014 年确诊，并接受脾切除术治疗，因右侧颈部肿胀 2 周而到外院就诊。颈部计算机断层扫描显示右侧舌头后部软组织不对称肿胀，提示舌头可能有感染或炎症。她接受了单剂量氨苄西林-舒巴坦静脉注射，并被转至我们的急诊科进行进一步评估。经耳鼻喉科医生评估后，她被开了 10 天的阿莫西林-克拉维酸疗程来治疗舌扁桃体炎，并出院。1 周后她因发烧、吞咽困难和颈部疼痛加剧而再次入院。患者入院后接受正电子发射断层扫描（PET）检查，结果显示右侧舌根部软组织充盈，代谢亢进，并延伸至舌谷，最大标准化摄取值（SUV）为4.5（图1）；PET扫描还显示右侧颅底有强烈代谢亢进和破坏性的软组织肿块，最大SUV为31.6（图2）。
图 1
正电子发射断层扫描显示右舌根软组织代谢亢进，最大标准化摄取值为 4.5
图 2
正电子发射断层扫描显示右颅底存在强烈代谢亢进和破坏性的软组织肿块，最大标准化摄取值为 31.6
由于她的右颅底有肿块，因此进行了腰椎穿刺，结果发现了罕见的大型单核细胞，提示为非典型单核细胞/巨噬细胞。随后的骨髓活检发现大量多形性细胞的肿瘤浸润，这些细胞的细胞核经常呈折叠/不规则状，核仁明显程度不一，染色质细小，嗜酸性胞浆丰富（图 3a、b）。观察到一些多核肿瘤细胞。恶性细胞对 CD68（颗粒状；图 3e）、CD163（图 3f）、溶菌酶（颗粒状；图 3g）、CD4、CD45（部分、弱）和 S-100（可变）呈阳性，对 CD20、PAX5、CD3、AE1/AE3、SOX10、CD43、ALK、CD30、颗粒酶、CD2、CD56、MPO、CD1a、CD21、CD35、HMB-45、MELAN-A、EBER 和 CD138 呈阴性。肿瘤浸润中的 Ki67 增殖指数至少为 90%。根据活检结果，我们的患者被诊断为 HS。在做出 HS 诊断后，使用免疫组织化学检测细胞中的 BRAFV600E 蛋白（克隆 VE1；Spring Bioscience，美国加利福尼亚州普莱森顿）。 HS 细胞染色呈阳性（图 3h），表明 BRAFV600E 蛋白表达。脱氧核糖核酸 (DNA) 测序未证实存在潜在的 BRAFV600E 突变。
图 3
a 骨髓活检，组织细胞肉瘤（圆圈）及小梁旁淋巴样聚集体（箭头）呈斑块状分布。苏木精和伊红，×40。b 组织细胞肉瘤由大型多形性细胞组成，细胞核经常呈折叠/不规则状，且胞浆大量嗜酸性。苏木精和伊红，×400。c 组织细胞肉瘤（箭头）及邻近的小梁旁淋巴样聚集体（箭头）由小淋巴细胞组成。苏木精和伊红，×400。d CD20 免疫组织化学染色突出显示非典型富含 B 细胞的小梁旁淋巴样聚集体（×40）。组织细胞肉瘤经免疫组织化学检测，CD68（×400）、fCD163（×200）、糖酵素（×400）和 hBRAFV600E（×200）呈阳性。h 非典型小梁旁淋巴样聚集体（星号）对 BRAFV600E 免疫组织化学呈阴性
除了 HS，她的骨髓活检还含有多个非典型小梁旁和非小梁旁 B 细胞富集淋巴样聚集体，这些聚集体由小而成熟的淋巴细胞组成，如 CD20、PAX5 和 CD3 免疫组织化学所示（图 3c、d）。尽管流式细胞术检测未发现克隆性 B 细胞群，但非典型淋巴样聚集体似乎表明她已知的 SMZL 的骨髓受累程度较低。非典型淋巴样聚集体对 BRAFV600E 免疫组织化学呈阴性（图 3h）。在她的骨髓活检之后，计划对她右颅底的软组织肿块进行针吸活检。然而，她被诊断为弥漫性血管内凝血，活检被无限期推迟。当时她的实验室检查结果显示凝血酶原时间 (PT) 为 48.3 秒，部分凝血活酶时间 (

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