自体调理血清（Orthokine）注射治疗经典三叉神经痛：单中心病例系列研究结果
抽象的
尽管取得了一些进展，但三叉神经痛的治疗仍然是一项重大挑战。本研究确定了自体调节血清（Orthokine）注射入卵圆孔治疗难治性三叉神经痛的疗效和安全性。
这是来自伊朗大不里士伊玛目礼萨大学医院疼痛与姑息治疗科的连续病例系列。11 名符合纳入和排除标准的伊朗患者，年龄 45.64 ± 11.58 岁（四名男性和七名女性，均为伊朗人），确诊为典型三叉神经痛，连续三周每周注射一次 Orthokine（每次注射 2 毫升）（共注射四次）。在治疗前（T0）和治疗后第 1 周（T1）、第 2 周（T2）、第 3 周（T3）、第 4 周（T4）和第 2 个月（T5）确认面部疼痛强度的数值评定量表评分以及卡马西平日剂量。与基线（T0 至 T3）相比，随访前 3 周的疼痛强度显著降低（8.18 ± 1.99 至 2.82 ± 2.13，p< 0.001），这种效果在第 4 周（T4）和第 2 个月（T5）的随访中仍然保持（2.82 ± 2.13 至 3.36 ± 2.69，p=0.886）。与基线 (T0 至 T3) 相比，随访前 3 周卡马西平的消耗量显著减少 (636.36 ± 307.48 至 200.00 ± 296.64，p= 0.003)，这一效果在第 4 周和第 2 个月的随访中仍然保持 (200.00 ± 296.64 至 200.00 ± 282.84，p= 0.802)。参与者没有出现严重不良事件。
Orthokine 注射液可持续缓解三叉神经痛患者的疼痛并减少卡马西平的剂量，且安全性可接受。
背景
三叉神经痛 (TGN) 被描述为反复发作的半面部高度剧烈、电击样或电击样疼痛，仅限于由三叉神经第一和/或第二和/或第三分布支配的区域。它持续几分钟到几分钟，由看似无害的感觉刺激物引起，包括面部气流、说话、咀嚼或刷牙 [1]。随着疾病的进展，疼痛的频率可能会增加，显著增加患者焦虑和抑郁的风险，并显著损害他们的生活质量 [2]，因此，疼痛管理对这些患者至关重要。
TGN 的潜在病因和机制尚不明确，根据 TGN 的病因，可分为特发性 TGN、经典性 TGN 和继发性 TGN [3]。约 10% 的患者即使在手术或诊断性影像学检查后仍患有不明原因特发性 TGN [4]。经典性 TGN 与三叉神经根入口区 (REZ) 的神经血管压迫 (NVC) 有关，导致神经根萎缩或脱位 [4,5]。继发性 TGN 可能是由基础疾病引发的，例如肿瘤或与多发性硬化症相关的血管畸形 [6]。
尽管目前取得了进展，但 TGN 治疗仍然是一项重大挑战。美国食品药品监督管理局 (FDA) 唯一批准的一线治疗药物是卡马西平，一种电压门控钠通道阻滞剂 [7]。同时，一线治疗可以缓解大约 80% 患者的疼痛 [8]。然而，这些治疗方法并不完善，因为它们耐受性低、需要仔细滴定，并且可能存在药物相互作用，随着时间的推移而失去疗效 [7,9]。更积极的干预措施通常仅用于药物治疗不成功的患者，包括显微血管减压 [10]、各种消融手术 [11,12]、机械球囊压迫 [13]、化学注射 [14,15]、伽玛刀放射外科手术 [16] 和周围神经切除术。其中一些可能导致多种并发症，例如显微血管减压和听力丧失 [17]。因此，需要新颖和创新的治疗方式。
第五或第七脑神经根受到血管压迫，从而导致 REZ 中的神经脱髓鞘，这是经典 TGN 病理生理学的主要假设 [18]。一旦神经受伤，施万细胞和巨噬细胞就会吞噬损坏的髓鞘，产生更多的细胞因子，加剧脱髓鞘 [19,20,21]。最近的几项研究表明炎症与 TGN 密切相关。一些炎症因子，如肿瘤坏死因子、趋化因子（C-C 基序）配体 2 (CCL2)、血细胞因子（C-C 基序）配体 5、白细胞介素 6 和瞬时受体电位阳离子通道亚家族 A 成员 1，已被证明会引发神经性疼痛 [22,23,24,25]。
自体条件血清 (ACS) 是一种自体血液产品，从患者身上抽取外周血并培养数小时，在此过程中血小板脱颗粒，单核细胞释放 IL-1 受体拮抗剂以及多种抗炎细胞因子和生长因子。然后取出 ACS，进行消毒，并注射到受损或患病部位 [26]。目前，ACS 以 Orthokine 的名称进行宣传。如今，ACS 可以在私人诊所或医生的工作场所当地生产。虽然原来的 50 毫升注射器需要在 37°C 下培养 24 小时才能达到理想的 ACS 生产效果，但新的 10 毫升 Orthokine 注射器可将培养时间缩短至 6-9 小时。注射程序的费用取决于使用的注射器和注射剂的数量。通常使用三到六次注射。此外，费用可能因医生而异。
近几十年来，ACS 治疗肌肉骨骼疾病的疗效和安全性已在多项动物和人体研究中得到研究，包括体内和体外研究[27,28,29,30,31]。关节疾病，尤其是骨关节炎，是这些研究中最常见的疾病，其中一些证据大多表明 ACS 对疼痛管理和功能增强无害且有效。它还有望产生长期的特殊效果 [32]。基于其明显发展的用途，医学文献在过去十年中倾向于评估更多的血液制品，例如富血小板血浆和 ACS。ACS 的另一个报告用途是其硬膜外注射用于神经根病患者 [33,34,35]。报告显示症状缓解方面有显著改善。然而，这些大多是样本量不足的试点研究，提供的证据质量相对较低。
近几十年来，TGN 的治疗进展甚微，缺乏高质量的研究。目前，毋庸置疑的是，对于医生和患者来说，与姑息治疗相比，侵袭性较低且具有补救作用的治疗方案（例如，注射血液制品而非口服药物或手术止痛）通常更受青睐。考虑到 TGN 与炎症的密切关系，以及在 TGN 动物模型中，三叉神经根局部脱髓鞘中大量巨噬细胞和肥大细胞聚集以及脱髓鞘区域附近有明显炎症浸润的证据 [36,37]，我们假设 Orthokine 可以缓解难治性 TGN 患者的临床特征。本病例系列旨在确定 Orthokine 在减轻成人 TGN 患者疼痛和药物使用方面的临床疗效和安全性。据作者所知，本研究是首次研究 Orthokine 注射液对经典型 TGN 治疗的影响。
病例系列介绍
从 2019 年 7 月至 2020 年 3 月，伊朗大不里士伊玛目礼萨大学医院疼痛和姑息门诊共评估了 23 名连续的药物难治性特发性 TGN 患者，其中 10 名患者不符合纳入标准，2 名患者拒绝参与研究。
纳入标准为：年龄在 18-70 岁之间，确诊为 TGN，每天疼痛发作至少 3 次，在治疗开始前至少 7 天疼痛强度数值评定量表 (PI-NRS) 上的疼痛强度为 4 或以上，既往服用卡马西平 600-900 毫克/天、加巴喷丁 900-1800 毫克/天或普瑞巴林 300-450 毫克/天和曲马多 400 毫克/天超过 3 个月，临床反应不佳，并且希望整个研究都参与其中。TGN 的标准符合国际头痛疾病分类 [5]。
排除标准包括之前接受过射频消融和/或手术治疗的 TGN、脑磁共振成像 (MRI) 显示存在肿瘤或自主神经症状、或其他神经性疼痛、认知功能障碍、药物滥用史、或任何凝血病或血小板异常。进行影像学检查以确认没有次要原因。
最后，本研究纳入了 11 名伊朗患者（4 名男性，7 名女性）。右侧和左侧患者分别有 7 名和 4 名。平均年龄为 45.64±11.58 岁（表 1）。
该研究提案于 2019 年 5 月 20 日获得大不里士医科大学伦理委员会批准（IR.TBZMED.REC.1398.170），符合世界医学协会《赫尔辛基宣言》（2013 年 10 月 19 日版本）。
所有患者均接受研究中心姑息治疗医学研究员的访问，评估其资格标准，提供有关研究、产品、替代方案和风险的必要信息，并获得书面知情同意。然后，参与者完成了所有基线问卷。
所有符合上述资格标准的患者均接受了脑部造影诊断性 MRI 检查，以排除任何可能使他们无法参与的疾病或病症，例如加塞神经节受压。记录了患者的综合人口统计信息，包括年龄、性别、职业和教育程度。获取了所有药物服用情况（剂量和持续时间）的病史。
所有患者的疼痛部位、持续时间、性质和疼痛强度均得到了准确评估。他们被要求根据 NRS 评分标准对自己的疼痛程度进行评分，评分范围从 0（“无”）到 10（“无法忍受”）。
使用特殊注射器 (EOT®II) [38] 从每位参与者身上采集 50 毫升全血样本。注射器中的医用级玻璃珠可扩大无热原表面积。这些玻璃球可诱导在 37 °C 下孵育 7 小时的静脉血样本中的白细胞释放 IL-1Ra。然后将装满血液的注射器离心 (3000×g) 15 分钟。注射前，过滤血清上清液并检测人类免疫缺陷病毒、梅毒、乙型肝炎和丙型肝炎。
在荧光透视指导下注射 Orthokine 血清（每次注射 2 毫升）。所有患者均预约每周注射一次，连续三周（四次注射）。
我们让患者仰卧。然后，在无菌条件下，在荧光透视引导下，将一根带有 10 毫米裸针尖的无菌 21 号针头插入下唇下方口角外侧 1.5-2 厘米的皮肤，并推进至卵圆孔 (FO)，然后抽吸。将针头留在原位（图 1）。注射约 2 毫升 2% 利多卡因的麻醉剂以防止注射本身引起的注射后疼痛，然后注射 2 毫升 Orthokine（图 2）。每个参与者的这个过程都是相同的。考虑到手术室内的所有无菌规定，所有手术均由一名医生在门诊完成。
图 1
针插入并推进至卵圆孔
图 2
Orthokine 注射液的荧光透视图像
接受≥ 1 次 Orthokine 剂量的患者被要求在治疗前 1 周（T0）和治疗结束后 1 个月（T5）仔细记录他们的每日疼痛强度、药物使用情况和不良事件 (AE)。此外，在研究开始后 1 周（T1）、2 周（T2）、3 周（T3）和 1 个月（T4）在疼痛门诊对患者进行随访。
对于完全缓解疼痛（NRS < 3）的参与者，不建议使用任何药物。否则，建议他们继续口服卡马西平，每日三次，每次最高 400 毫克。同一位技术人员执行了所有后续评估。还通过分析每次研究访问中的不良事件来检查 ACS 的安全性。
在第 1、2、3 和 4 周以及第 2 个月记录任何不良事件，包括注射部位出血、感染和其他可能的不良事件。
使用 SPSS 18.0 软件进行统计分析。连续变量以平均值±标准差表示，分类数据以数量和百分比表示。使用 Shapiro-Wilk 检验分析分布。使用重复测量方差分析 (ANOVA) 检验。p 值 < 0.05 被认为具有显著性。
患者最常报告每天疼痛发作多次（8 名患者，72.7%）。两名和一名患者分别报告每天发作一次疼痛和持续疼痛。治疗前疼痛强度（当前 24 小时）平均最佳和最差分别为 5.36 ± 2.37 和 10.00 ± 0.00。
表 2 显示了所有患者的疼痛强度和卡马西平消耗量。Orthokine 注射液在开始治疗后 1 周、2 周、3 周、4 周和 2 个月分别导致疼痛 (NRS) 减少 31.00 ± 29.33%、49.31 ± 26.81%、60.04 ± 32.75%、56.46 ± 49.69% 和 52.92 ± 49.16%。与基线 (T0 至 T3) 相比，随访前 3 周的疼痛强度显著降低，并且这种效果在第 4 周 (T4) 和第 2 个月 (T5) 的随访中仍然保持。三名 (27.3%) 患者在第 2 周的随访中完全无痛，而两名患者在第 3 周和第 1 个月的随访中均无痛 (图 3)。
图 3
研究过程中参与者的疼痛强度
所有患者在参与研究时均使用过至少一种治疗 TGN 的药物。但是，他们被允许继续服用卡马西平，每日三次，每次最高 400 毫克。与基线（T0 至 T3）相比，随访前 3 周卡马西平的消耗量显著减少，这种效果在第 4 周和第 2 个月的随访中仍然保持（图 4）。
图 4
研究期间参与者的卡马西平消耗量
总体和每位患者的费用以美元计算。我们考虑了与 Orthokine 相关的费用以及给药所需的耗材（针头和注射器）。每剂 Orthokine 和耗材的总成本分别为 35.71 美元和 1.54 美元。
安全记录分析显示，五名参与者报告了两种短暂性不良反应：注射期间血压升高（n= 1）和注射后疼痛数天（n= 4）。参与者没有出现严重不良反应。没有患者因不良反应而退出研究。
讨论
这项研究报告了关于难治性 TGN 患者疼痛管理的值得注意的发现。根据研究结果，连续三周每周一次向 TGN 患者的 FO 注射 Orthokine 可显著降低 NRS 疼痛强度，这种效果在最后一次注射后可持续长达 1 个月。此外，患者体内的卡马西平剂量也显著降低，这种效果可持续长达 1 个月。Orthokine 是安全的，在这 11 名患者中没有出现严重的不良反应。所有观察到的不良反应都是暂时的，可以通过常规治疗缓解。
目前，关于TGN的外周和中枢发病机制有多种概念和理论。神经损伤（即间质性神经炎、神经纤维营养不良、神经纤维脱髓鞘以及神经周围和神经内膜硬化）是TGN的病理生理机制[39,40]。最近，一些研究表明炎症与TGN密切相关，并且IL-1、IL-6和瞬时受体电位阳离子通道亚家族A成员1等多种炎症因子在诱发神经性疼痛中发挥作用[22,23]。
已开发出各种抑制 IL-1 生物活性的策略。具体而言，IL-1Ra 是一种天然存在的 IL-1 抑制剂 [41,42]。巨噬细胞产生这种 25 kDa 糖蛋白，某些其他类型的细胞与 IL-1 受体 I 型结合而不启动信号传递，从而阻断 IL-1 的生物功能 [43]。已评估重组人 IL-1Ra 在治疗过敏性神经根炎大鼠方面的效果，并与泼尼松龙和盐水进行了比较 [44]。根据研究结果，与盐水相比，这两种治疗方法均能改善实验性多发性神经根神经病的体征和症状。
Orthokine 富含抗炎细胞因子，并具有促进成纤维细胞生长、肝细胞生长和转化生长因子等生长因子的作用 [45]。它还含有高浓度的 IL-1Ra，这是一种神经根增敏剂 [46]。本研究中持续缓解疼痛的机制可能是通过 Orthokine 对疼痛敏感性的影响或安慰剂效应来描述的。
大量的 III 期临床试验已经证实了重组 IL-1Ra 在人体中的安全性和有效性 [47]。ACS 在肌肉骨骼疾病中的疗效已在多项研究中得到评估和证实 [46,48,49,50]。然而，它在神经性疼痛中的应用最近引起了该领域研究人员的关注。在一项双盲试验中，Beckeret al. [51] 评估了单侧周围神经硬膜外注射 Orthokine，每周一次，连续三周，与曲安奈德相比，对 32 例腰椎神经根压迫患者的疗效，对患者进行了长达 6 个月的随访。与我们的研究结果一致，Orthokine 显著减轻了患者的疼痛，这种减轻是显而易见的、具有临床意义的，并且从理论上讲比类固醇注射更有效。Kumaret al. [35] 评估了 20 例单侧腰椎神

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