自身免疫性肺泡蛋白沉积症与乳腺癌并发一例
抽象的
肺泡蛋白沉积症是一种罕见的肺部疾病，其特征是由于巨噬细胞清除肺泡功能缺陷导致肺泡中表面活性剂过度积聚。目前仅有少数已发表的肺泡蛋白沉积症与实体癌相关的病例报告。据我们所知，目前尚无与乳腺癌相关的肺泡蛋白沉积症病例报告。
一名 48 岁的亚裔女性，不吸烟，因右侧乳房肿块来我院就诊。病变活检显示为硬癌。胸部 CT 扫描显示转移灶，双侧上肺野均有异常阴影。经纤维支气管镜检查，该患者被诊断为肺泡蛋白沉积症。由于抗粒细胞巨噬细胞集落刺激因子抗体阳性，该病例被归类为自身免疫性肺泡蛋白沉积症。乳房切除术后，肺泡蛋白沉积症逐渐减少。
本病例涉及自身免疫性肺泡蛋白沉积症与乳腺癌同时发生；乳腺癌可能是肺泡蛋白沉积症发展的一个因素。
介绍
肺泡蛋白沉积症 (PAP) 于 1958 年首次被描述 [1]，是一种罕见疾病，其特征是肺泡腔内积聚大量表面活性剂脂质和蛋白质。这些物质可能是肺部症状和气体交换障碍导致呼吸衰竭的原因。它既是一种独立的过程，也与造血系统和免疫系统的各种炎症和肿瘤疾病有关。目前仅有少数已发表的 PAP 与实体癌相关的病例报告 [2–8]。
病例介绍
一名 48 岁亚裔女性​​，不吸烟，因右侧乳房肿块来我院就诊。体格检查发现其右侧乳房有一硬肿块。无压痛，无皮肤发红。肿块边界清晰，活动性好，右腋窝淋巴结肿大。超声检查显示一个 20mm×17mm 的不均匀低回声结节（图 1）。病变活检显示为硬癌。胸部 CT 扫描检查转移灶显示双上肺野均有异常阴影。患者随后被转诊至我院进行确诊和治疗。患者无咳嗽、痰或呼吸困难病史。患者无吸烟史，未接触过任何与肺损伤高风险相关的粉尘。其既往史和家族史无异常。胸部 X 光检查显示双上中肺野均有轻微周边浸润阴影（图 2）。胸部CT扫描显示双侧上肺野周围斑块状毛玻璃影和小叶间隔增厚（图3A）。外周血细胞计数、血清和生化检查均正常。自身抗体和血管炎筛查为阴性。人类免疫缺陷病毒感染检测为阴性。血清癌胚抗原（CEA）和碳水化合物抗原15-3（CA15-3）在正常范围内（分别为1.1ng / mL和12.5U / mL），但粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体升高（29.57μg / mL）。肺功能测试显示肺容积和弥散能力正常。然后进行柔性纤维支气管镜检查。取回的支气管肺泡灌洗液（BALF）是透明的；它没有乳状外观。但支气管肺泡灌洗液细胞学检查发现肺泡巨噬细胞内有颗粒物，经过碘酸-希夫染色呈阳性，经支气管肺活检标本组织学检查发现肺泡腔内充满PAS阳性颗粒物（图4），因此诊断为PAP。
图 1
超声检查显示一个不均匀的低回声结节，大小为20mm×17mm。
图 2
胸部X光检查显示上、中肺野有轻微周边浸润阴影。
由于患者无症状，氧合情况良好，故行右侧乳房改良根治术。术后一个月复查胸部CT，显示代表PAP的毛玻璃影和小叶间隔增厚面积减少（图3B）。术后患者无需进一步治疗。随访中，患者肺部疾病无症状，未见复发。
图 3
系列胸部计算机断层扫描显示逐渐消退。（A）胸部计算机断层扫描显示双侧上肺野有斑块状周围毛玻璃影和增厚的小叶隔（2013 年 11 月）。（B）胸部计算机断层扫描显示代表肺泡蛋白沉积症的毛玻璃影和增厚的小叶隔面积减少（2014 年 1 月）。
图 4
经支气管肺活检标本的组织学发现显示肺泡腔内充满嗜酸性颗粒物质（A；苏木精和伊红，×200）和丰富的用过碘酸-希夫染色的肺泡内物质（B；过碘酸-希夫，×200）。
讨论
PAP 是一种罕见疾病，其特征是由于巨噬细胞的肺泡清除功能缺陷，导致肺泡巨噬细胞和肺泡中积累由蛋白质和脂质组成的表面活性剂。它既是一种独立的过程，也与多种炎症状况有关，例如感染、尘肺病和免疫或造血系统的血液系统恶性肿瘤，包括白血病和淋巴瘤。在许多这些疾病中，已经证实巨噬细胞功能缺陷或改变。Sakagamie 等人报告称，GM-CSF 自身抗体在健康恒河猴中重现了 PAP 的病理表现 [9]。
根据病因，PAP 可分为以下三种不同的临床类型：自身免疫性、继发性和先天性 [10]。自身免疫性 PAP 约占 PAP 病例的 90%，是由针对 GM-CSF 的中和抗体引起的。这些人群大多是正常宿主，没有潜在疾病。继发性 PAP 与多种造血和免疫系统炎症和肿瘤疾病有关，这些疾病会损害肺泡巨噬细胞功能，导致表面活性物质积聚 [11]。先天性 PAP 尤其常见于儿童，其放射学和临床表现取决于编码表面活性蛋白 B 或 C 或 ABCA3 转运蛋白的基因突变，这是由于缺乏 GM-CSF 受体所致 [12]。
继发性 PAP 与血液系统疾病（主要是慢性粒细胞白血病、骨髓增生异常综合征和淋巴瘤）之间的关联已得到充分证实 [11]。然而，仅有少数已发表的 PAP 与实体癌相关的病例报告，包括 5 例肺癌、1 例转移性肺黑色素瘤、1 例间皮瘤和 1 例胶质母细胞瘤 [2-8]。在这 8 例病例中，仅在 2 例肺癌病例中检测到 GM-CSF 自身抗体（表 1）；一例是自身免疫性 PAP 随后发展为肺癌 [7]，另一例是与肺癌相关的继发性 PAP [8]。Liu 等人 [8] 认为，肺癌细胞分泌的某些化学免疫抑制剂对巨噬细胞产生局部抑制作用，可能诱发了 PAP。此外，Athanassiadouet al.[13] 报告称，原发性肺癌患者有大量功能缺陷的巨噬细胞。在自身免疫性 PAP 患者中，Inoue 等人报告称，212 例病例中有 4 例（1.9%）与癌症有关，包括肺癌、结肠癌、前列腺癌和甲状腺癌 [10]。由于 PAP 的平均诊断年龄为 40 至 50 岁，因此患有癌症的 PAP 可能很少见。据我们所知，之前尚未报道过患有乳腺癌的 PAP。本例 PAP 与乳腺癌共存，但由于抗 GM-CSF 抗体阳性，该病例被归类为自身免疫性 PAP。然而，GM-CSF 自身抗体也存在于健康人中以及从健康人血浆中制备的免疫球蛋白中 [9]。当然，高水平的 GM-CSF 自身抗体与自身免疫性 PAP 有特异性相关。 Kitamura等报道24例特发性（自身免疫性）PAP患者血清自身抗体平均水平为180±22μg/mL，范围为35～430μg/mL[14]。该患者的抗GM-CSF抗体增高至29.57μg/mL，但仍低于35μg/mL。此外，乳腺癌切除术后1个月PAP下降。先前的报道发现7.9%（303例中的24例）的患者[15]出现显著的PAP自发缓解，但从诊断到缓解的中位时间为20个月。因此，乳腺癌可能是该患者PAP发展的一个因素。 Morgan等报道，乳腺癌细胞诱导成骨细胞-基质细胞增强，从而增加前列腺素E2（PGE2）的产生，而PGE2的释放下调了体外GM-CSF的产生[16]。Liu等报道，MDA-231乳腺癌细胞中细胞角蛋白相关蛋白（CAPC）的过表达下调了核因子κB（NF-κB）的活性及其靶基因，包括GM-CSF，[17]。这些研究结果表明乳腺癌过程对巨噬细胞有局部抑制作用。
结论
综上所述，本文描述了第一例 PAP 与乳腺癌共存的病例。本病例涉及自身免疫性 PAP 与乳腺癌同时发生，但乳腺癌可能是 PAP 发展

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