接受丝裂原活化蛋白激酶和免疫检查点抑制剂治疗的转移性黑色素瘤患者发生非典型抗肾小球基底膜肾小球肾炎：病例报告
抽象的
免疫检查点抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶抑制剂已成为携带 V600 突变的晚期黑色素瘤患者的标准治疗方法。然而，人们对它们的肾毒性知之甚少。迄今为止，仅记录了两例接触检查点抑制剂后发生抗肾小球基底膜肾小球肾炎的病例。在此，我们报告了第一例转移性黑色素瘤患者，该患者在接受检查点抑制剂治疗和随后的丝裂原活化蛋白激酶抑制剂治疗后，出现了线性免疫球蛋白 G 3+、免疫球蛋白 A 2+、κ 2+、λ 1+ 抗肾小球基底膜肾小球肾炎，血清学检查结果为阴性。
一名 58 岁的白人男性因急性肾损伤和蛋白尿被转诊至我们的肾病门诊。他已接受三个周期的 ipilimumab 和 nivolumab 治疗，治疗 BRAF V600E 突变阳性且已转移到肺部的复发性黑色素瘤。由于出现皮炎、结肠炎和肝炎等严重不良反应，免疫疗法已停止。由于持续的双侧肺转移和左胸膜转移，患者一直使用达拉非尼和曲美替尼，直至 6 个月后来我们诊所就诊。就诊时，他的血压为 172/89 mm/Hg，双侧水肿 2+。他的肌酐水平较之前的正常基线高 2.4 mg/dL，尿蛋白与肌酐比为 2 g/g。尿液分析显示异形红细胞和红细胞管型。抗中性粒细胞胞浆抗体、蛋白酶 3 抗原、髓过氧化物酶和抗肾小球基底膜抗体的血清学检测结果为阴性。补体水平正常。肾活检显示局灶性新月体（15 个肾小球中有 2 个有细胞性新月体）、增生性和硬化性肾小球肾炎，肾小球毛细血管袢呈弥漫性线性染色，以 IgG（3+）、IgA（2+）、κ（2+）和 lambda（1+）为主，变化很小。患者开始口服环磷酰胺和静脉注射甲基强的松龙，随后口服强的松 6 个月，这使他的肾功能稳定下来，直到重新开始免疫治疗。
急性肾损伤是这两类药物越来越多的不良反应，主要影响肾小管间质区，偶尔也影响肾小球。虽然这些药物对免疫细胞的生物学影响尚不完全清楚，但 BRAF 诱导的足细胞损伤与检查点抑制剂促进的直接 T 细胞介导的肾小球损伤相结合，可能导致隐蔽抗原的暴露、自身耐受性的丧失和自身免疫。更重要的是，我们表明，皮质类固醇和环磷酰胺治疗能够改善和稳定我们患者的肾功能，直到重新开始免疫治疗。
介绍
转移性黑色素瘤几乎无法治愈，平均生存期不到 1 年，3 年生存率仅为 10-15%。[1] 分子发病机制与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) (RAS-BRAF-MEK-ERK) 通路的组成性激活密切相关，该通路过度激活细胞生长。50% 的黑色素瘤增殖归因于靶向激活的 BRAF 突变。[2] 2014 年，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准了一种联合疗法，使用选择性 BRAF 抑制剂达拉非尼 (BRAFi) 和选择性 MEK 抑制剂曲美替尼 (MEKi) 治疗转移性黑色素瘤。 2015 年，一种联合检查点抑制剂 (CPI) 也获批用于相同目的，即针对程序性细胞死亡受体 1 (PD-1) 的单克隆抗体 nivolumab 和针对细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 (CTLA-4) 的单克隆抗体 ipilimumab。[3] PD-1 和 CTLA-4 是 T 细胞活化 CD28“检查点”共抑制途径的一部分。它们的存在是为了保护 T 细胞耐受性并防止自身免疫。在恶性肿瘤中，抗程序性细胞死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 与 PD-1 结合，使癌细胞能够逃避宿主的免疫监视。[4] 抗 CTLA-4 和抗 PD1 检查点阻断疗法针对不同的肿瘤浸润 T 细胞群以诱导肿瘤排斥。[5]
尽管具有重要的临床益处，这些新疗法仍与肾毒性有关。
BRAF 抑制在临床上主要影响肾小管间质区，尽管小鼠研究表明 BRAF 在发育和成熟的足细胞中表达和定位。根据已发表的病例系列，BRAFi 可在发病后的前 1-2 周内引起急性过敏性间质性肾炎，或在发病后的前 1-2 个月内通过直接毒性引起亚急性肾小管损伤。[6] BRAFi 还通过 BRAF-PCLε1 相互作用和肾素下调导致弥漫性足细胞损伤，从而导致肾病综合征。[7]
同样，CPI 也会导致肾脏损伤，主要是急性间质性肾炎 (AIN)，但也会导致肾小球肾病，包括膜性肾病、微小病变肾病、局灶节段性肾小球硬化症 (FSGS)、肉芽肿性多血管炎和狼疮性肾炎。这些副作用可能需要长达 10-12 个月才会显现。[8]
在此，我们报告了第一例转移性黑色素瘤患者，该患者在接受 CPI 治疗和随后的 MAPKi 治疗后出现线性免疫球蛋白 (Ig) G 3+、IgA 2+、kappa 2+、lambda 1+ 抗肾小球基底膜肾小球肾炎 (抗-GBM GN)，血清学检查呈阴性。
病例介绍
2016 年 6 月，一名 58 岁的白人男性出现急性肾损伤 (AKI) 和蛋白尿。他最初在 20 世纪 80 年代被诊断出右侧黑色素瘤，并接受了广泛切除术治疗。对他进行了 30 多年的密切随访，一直没有出现转移性疾病的迹象，直到 2014 年夏天，他被发现在之前的黑色素瘤切除疤痕附近有一个肿块。当时的活检显示上皮样肿瘤，其形态和表型高度提示黑色素瘤，且 BRAF V600E 突变呈阳性。当时的正电子发射断层扫描/计算机断层扫描 (PET/CT) 显示双侧肺内有大量结节，随后的右上叶楔形切除术证实了转移性黑色素瘤。 2015 年 5 月，为治疗转移性黑色素瘤，患者开始每 3 周服用伊匹单抗 (3 mg/kg) 和纳武单抗 (1 mg/kg)。病程并发 3 级皮炎、结肠炎和肝炎，患者接受泼尼松治疗。由于肝活检证实肝炎恶化，患者最终于 2015 年 10 月停止治疗，共间歇性接受三个周期的治疗。由于持续的双侧肺转移和左侧胸膜转移，患者于 2015 年 12 月开始服用达拉非尼 150 mg 每日两次和曲美替尼 2 mg 每日两次，一直服用至 2016 年 6 月去肾脏科就诊。患者个人或家族均无慢性肾病 (CKD) 病史。患者否认接触过肾毒性药物。他仅服用 10 毫克氨氯地平治疗高血压，自 2015 年 12 月以来一直接受达拉非尼和曲美替尼免疫治疗。他否认吸烟、使用非法药物和接触有毒环境。他的血压为 172/89 毫米/汞柱，双侧水肿 2+。其余体格检查结果正常，实验室结果显示肌酐水平为 2.4 毫克/分升，尿蛋白与肌酐比率为 2 克/克。尿液分析显示畸形红细胞和红细胞管型。肾脏超声检查正常。抗中性粒细胞胞质自身抗体 (ANCA)、PR-3、髓过氧化物酶 (MPO) 和抗肾小球基底膜 (抗 GBM) 抗体的血清学检测呈阴性。补体水平正常。 2016 年 9 月进行了肾活检，结果显示局灶性新月体（15 个肾小球中有 2 个有细胞性新月体）、增生性和硬化性肾小球肾炎，肾小球毛细血管袢呈弥漫性线性染色，以 IgG（3+）、IgA（2+）、κ（2+）和 lambda（1+）为主，变化极小（图 1）。三个肾小球的超微结构检查显示毛细血管袢开放且足突保留的区域。其他区域显示足突弥漫性消失，肾小球基底膜不同程度增厚和起皱。未发现免疫复合物疾病或小管网状结构。
图 1
a 慢性活动性间质性肾炎，伴有局部细胞性新月体和线性 IgG 免疫球蛋白沉积。广泛性急性肾小管损伤，伴有管腔扩张和上皮扁平。肾小球显示节段性硬化和囊粘连，可能还有先前的新月体（箭头）（苏木精和伊红 [H&E]，原始放大倍数 40 倍）。b 肾小球伴有细胞性新月体（过碘酸-希夫 [PAS]，原始放大倍数 200 倍）。c 免疫荧光显微镜显示所有肾小球外周毛细血管袢上均呈免疫球蛋白 G 线性染色（原始放大倍数 200 倍），也显示阳性线性 IgG3+、IgA 2+、Kappa 2+、Lambda 2 抗肾小球基底膜肾小球肾炎（未显示）
重复抗 GBM 检测仍为阴性，患者的肌酐最终升至 3.8 mg/dL 的峰值。他没有肺出血的体征或症状。停用达拉非尼和曲美替尼，随后开始口服环磷酰胺（2 mg/kg/天）和脉冲静脉注射甲基泼尼松龙（连续 3 天，每天 1000 mg），然后是 1 mg/kg/天的泼尼松。血清肌酐改善至 2.5 mg/dL，活动性尿沉渣消退。治疗 4 个月后停止使用环磷酰胺进行免疫抑制，6 个月后停用泼尼松。
患者停止了所有针对恶性肿瘤的免疫治疗，并且在随后的 12 个月内他的肾功能保持相对稳定。到 2018 年 6 月，胸部 PET/CT 显示黑色素瘤转移到左上叶和左中叶。患者重新接受 nivolumab 治疗，这似乎稳定了他的肿瘤疾病。不幸的是，重新开始使用 nivolumab 4 周后，他的肌酐从 2.8 跃升至 5.8 mg/dL，并开始在家中进行血液透析。患者在家中进行血液透析时保持稳定，最近因进行性转移性肺部疾病停止使用 nivolumab，重新接受达拉非尼和曲美替尼治疗，这已显著控制症状。
讨论
抗 GBM 抗体引起的急性肾小球肾炎是 GN 的一种罕见病因，发病率为 1:1,000,000，但它也是 GN 中最具侵袭性的形式之一。自身反应性 B 细胞产生针对自身抗原的抗体，这些抗体在天然 GBM 中被隔离在 α 3,4,5 链三螺旋非胶原结构域的四级结构中。[9] 随后，肾小球损伤通过经典途径的补体激活、IgG Fc 受体 (FcγR) 介导的吞噬作用或直接 T 细胞介导的毒性发生。[10] 抗 GBM-GN 通常表现为快速进展的肾小球肾炎，伴或不伴肺出血。其组织病理学特征是免疫荧光 (IF) 下 GBM IgG 呈线性染色，光学显微镜下可见弥漫性新月体/坏死性肾小球肾炎，影响 50% 以上的肾小球。也有报道显示存在非典型和罕见表现。Nasret 等 [11] 在一系列病例中描述了 20 例非典型抗 GBM 肾小球肾炎患者，这些患者肾活检呈线性 IgG 沉积，肾功能不全程度较轻、进展性较慢，没有新月体性肾小球肾炎（受累肾小球 <40%）或明显肺出血的主要特征。常规检测方法未检测到循环抗 GBM 抗体，对此提出了多种解释，包括对致病底物的低亲和力抗体、疾病消退前循环抗体消失以及细胞介导而非体液免疫反应。[12]
到目前为止，仅报告了两例与 CPI 相关的典型抗 GBM 疾病。[13,14] 这些病例中抗 GBM GN 的直接原因

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