转移性肺腺癌中阿替利珠单抗相关脑炎：一例病例报告
抽象的
近年来，免疫检查点抑制剂被广泛用于治疗恶性肿瘤。免疫检查点抑制剂可引起过度的炎症反应，从而引起各种自身免疫副作用，称为免疫相关不良事件。与阿替利珠单抗相关的脑炎很少被报道为免疫相关不良事件。本文介绍了一例因使用阿替利珠单抗治疗而导致脑炎的病例。
一名 56 岁的日本男性，患有肺癌，曾接受过手术和化疗，因高烧、意识障碍和运动性失语入院。他第一次接受阿替利珠单抗治疗是在 17 天前。入院时进行脑磁共振成像和钆增强检查未见异常。脑脊液显示细胞计数 20/l、蛋白质 166 mg/dl、葡萄糖 73 mg/dl、白细胞介素 6 82.9 pg/ml（正常值 < 8.7 pg/ml）。诊断为阿替利珠单抗引起的脑炎。开始类固醇脉冲疗法后的第二天，他的症状有所改善。类固醇脉冲疗法后，开始口服 30 mg 泼尼松龙并逐渐减少剂量。脑脊液检查结果在第 14 天恢复正常。他于第 16 天出院，没有神经系统后遗症。
在本例与阿替利珠单抗相关的脑炎病例中，及时进行类固醇脉冲治疗取得了成功，结果良好。脑脊液中的白细胞介素 6 水平很好地反映了脑炎的严重程度。临床医生应意识到在开始使用免疫检查点抑制剂后发生脑炎的可能性。
介绍
近年来，免疫检查点抑制剂已被广泛用于治疗恶性肿瘤患者。恶性肿瘤细胞通过程序性死亡配体 (PD-L) 1 和 2 的抑制信号阻止活化 T 细胞介导的免疫攻击，这些信号与活化 T 细胞上表达的程序性死亡 (PD) 1 相互作用。针对这些配体的免疫疗法在治疗晚期恶性疾病方面已显示出疗效和安全性。阿替利珠单抗是一种针对 PD-L 1 和 2 的免疫检查点抑制剂，已获批用于治疗尿路上皮癌和非小细胞肺癌，目前正在研究用于治疗妇科、乳腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤、泌尿系统和结直肠恶性肿瘤 [1]。
免疫检查点抑制剂可诱发各种自身免疫副作用，称为免疫相关不良事件 (irAE)，因为它们会产生过度的炎症反应 [2]。与免疫检查点抑制剂相关的神经系统 irAE 包括重症肌无力、格林-巴利综合征、周围神经病变、自主神经病变、无菌性脑膜炎、脑炎和横贯性脊髓炎 [2]。然而，与阿替利珠单抗相关的脑炎很少被报道为 irAE。报道了一例因使用阿替利珠单抗治疗而诱发脑炎的病例。
病例介绍
一名 56 岁的日本男性因高烧和意识障碍入院。他出现嗜睡症状，对简单的问题反应不佳。他被诊断为右下叶肺腺癌，伴有右上肺门淋巴结转移 (cT2N2M0)。他是一名出租车司机，一直吸烟至 55 岁（每天 1 包 × 35 年）。他没有其他病史或家族史。他入院前 10 个月接受了右肺叶切除术，并接受了三个疗程的顺铂加长春瑞滨联合化疗，尽管正电子发射断层扫描显示病情进展，有多处新的转移性肺病变。随后，他接受了三个疗程的卡铂加白蛋白紫杉醇联合化疗。17 天前，他因转移性肺腺癌接受了第一次阿替利珠单抗治疗。患者入院前约 1 周出现发热。神经系统检查显示意识障碍（格拉斯哥昏迷量表 E3V3M6）和运动性失语。患者未出现锥体束受累、不自主运动、共济失调、感觉障碍或自主神经紊乱的迹象。未发现包括颈部僵硬在内的其他异常发现。
入院时脑部钆造影磁共振成像未见异常（图 1）。脑脊液 (CSF) 研究表明细胞计数为 20/μl、蛋白质为 166 mg/dl、葡萄糖为 73 mg/dl。脑脊液中白细胞介素 6 (IL-6) 水平升高至 82.9 pg/ml（正常水平 < 8.7 pg/ml [3]）。脑脊液细菌培养和单纯疱疹病毒 1 和 2 及巨细胞病毒聚合酶链反应呈阴性。副肿瘤神经系统综合征血清抗体检测（包括抗 Hu）呈阴性。因此，排除了转移性脑肿瘤、细菌性脑膜炎、单纯疱疹病毒性脑炎和副肿瘤神经系统综合征。我们的患者被诊断为阿替利珠单抗引起的脑炎，住院第二天开始使用 1000 mg 甲基泼尼松龙进行 3 天的类固醇冲击治疗。第二天他的高烧、意识障碍和运动性失语等症状立即改善。类固醇冲击治疗后，开始口服泼尼松龙 30 mg（0.5 mg/kg），并逐渐减少剂量。除了轻微的脑脊液细胞增多（12/μl）外，脑脊液检查结果在第 8 天恢复正常。IL-6 值降至 2.3 pg/ml。第 13 天停止口服泼尼松龙。第 14 天的后续脑脊液研究显示细胞计数几乎恢复正常（7/μl），IL-6 值恢复正常（3.9 pg/ml）（图 2）。他于第 16 天出院，没有神经系统后遗症。出院后，他接受了多西他赛加雷莫芦单抗方案的联合化疗治疗肺腺癌，没有脑炎复发。
图 1
入院时脑部磁共振成像。(a) 扩散加权图像、(b) 液体衰减反转恢复图像和 (c) 钆增强的 T1 加权图像未发现异常
图 2
本病例的临床病程。CSF脑脊液；IL-6白细胞介素6；mPSL甲基泼尼松龙；PSL泼尼松龙
讨论
本文介绍了一例阿替利珠单抗治疗后发生的脑炎病例。及时诊断并开始类固醇冲击治疗是成功的。无需长期口服泼尼松龙。脑脊液中的 IL-6 水平可以很好地反映脑炎的严重程度。
与阿替利珠单抗相关的脑炎很少被报告为 irAE；据我们所知，仅报告了三例 [4,5,6]。在 POPLAR 试验的 1 期和 2 期（阿替利珠单抗 vs. 多西他赛治疗既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者）中，未报告脑炎作为阿替利珠单抗的 irAE。另一方面，在一项随机 III 期研究 OAK 试验（阿替利珠单抗 vs. 多西他赛治疗既往接受过治疗的非小细胞肺癌患者）中，609 名接受阿替利珠单抗治疗的患者中有 5 名（0.8%）患上了脑炎 [7]。此外，在一项随机 III 期研究 Impower 150 中（

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