孕妇严重急性基孔肯雅病感染的非典型皮肤表现：一例病例报告
抽象的
感染基孔肯雅病毒的患者通常表现为发烧、皮疹和严重的关节痛。水疱性皮疹在成人中很少见，但在婴儿中很常见。此外，感染性休克和急性呼吸窘迫综合征是非典型和严重急性基孔肯雅感染的罕见并发症。
我们报告一名 18 岁的泰国女性，怀孕 31 周，发烧、出现斑丘疹和多关节炎。皮疹后来发展为水疱性大疱性皮疹，并出现脓毒症休克和急性呼吸窘迫综合征。皮肤活检和血液检测出基孔肯雅病毒 RNA 阳性。患者插管使用呼吸机，随后完全康复。
非典型皮肤表现和严重急性疾病可能是由于妊娠期间免疫反应减弱所致。患有基孔肯雅病的孕妇应始终考虑病情发展为严重或非典型疾病的可能性。
介绍
基孔肯雅病毒 (CHIKV) 是一种由伊蚊传播的病毒性疾病。急性临床 CHIKV 感染的特征是发烧（通常 > 38.5 °C）和关节痛，通常会使人丧失行动能力。非典型疾病定义为经实验室确诊的与神经、心血管、皮肤、眼、肝、肾、呼吸、血液或其他表现相关的 CHIKV。严重急性疾病定义为经实验室确诊的 CHIKV，表现为至少一个器官或系统出现危及生命的功能障碍，需要住院治疗 [1]。非典型和严重疾病在婴儿、老年人、免疫功能低下和孕妇中更为常见 [2,3]。感染性休克和急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 是非典型和严重急性 CHIKV 疾病的罕见并发症 [4,5,6,7,8]。此前有报道称，感染 CHIKV 的孕妇会出现未伴有感染性休克的严重脓毒症 [9]。虽然水疱性皮疹在婴儿中很常见，但成人患者通常表现为斑丘疹 [10]。本文，我们报道了一名孕妇出现感染性休克和 ARDS 以及水疱性皮疹的表现。
病例介绍
一名健康的 18 岁泰国女性家庭主妇，妊娠 31 周，来我们诊所就诊，主诉在就诊前 6 小时出现发烧和手腕、手和脚肿胀疼痛。她无法握拳，行走困难。患者主诉头痛，但否认恶心、呕吐、腹泻或肌痛。腹部出现瘙痒性红斑皮疹。她否认最近住院，也没有服用任何药物。家庭成员没有类似情况。患者称，她的几个邻居在过去一周也出现发烧和关节痛。她的生命体征如下：体温 38.1 °C；血压 100/40 mmHg；脉搏 126 次/分钟；呼吸频率 20 次/分钟；室内空气中的氧饱和度为 98%。她因疑似感染性休克而住院。
入院检查发现患者面颊、鼻部、额部及腹壁出现斑丘疹（图1A）。颈部淋巴结未触及。心肺检查无异常。子宫在脐上三指处触诊。四肢检查发现双腕、踝部及所有跖趾关节均有关节炎。左腕关节穿刺抽取清黄色高粘度滑液（0.1 CCS）。革兰氏染色未发现微生物。全血细胞计数：血红蛋白10.8 g/dL，血细胞比容33%，白细胞9300个/mm3（中性粒细胞91%、白细胞5%、嗜酸性粒细胞0%、单核细胞4%、嗜碱性粒细胞0%），血小板18万/mm3。血尿素氮8.3 mg/dL，肌酐0.38 mg/dL。肝功能检查：总蛋白6.2 g/dL，白蛋白3.5 g/dL，球蛋白2.7 g/dL，总胆红素0.4 mg/dL，直接胆红素0.1 mg/dL。天冬氨酸转氨酶 (AST)、丙氨酸转氨酶 (ALT) 和碱性磷酸酶 (ALP) 水平分别为 15 U/L、8 U/L 和 102 U/L；红细胞沉降率 (ESR) 为 52 毫米/小时。
图 1
皮肤表现为：A前额B脸颊和鼻子出现斑丘疹，C-E腹部红斑丘疹背景上出现多个小而透明的水疱。双腿外侧出现非出血性水疱疹，大腿上部腹侧出现一些大疱。F右大腿出现大量离散、结痂和融合的出血性水疱
登革热非结构蛋白 1 (NS1) 抗原、免疫球蛋白 M (IgM) 和免疫球蛋白 G (IgG) 血清学检测结果为阴性。该患者最初被诊断为病毒性关节炎，但不能排除化脓性关节炎。因此，她入院第一天接受头孢曲松 2 g 静脉注射，每日一次，并通过静脉输液控制低血压。入院第二天，她的关节痛大大改善，但仍然发高烧，低血压恶化。头孢曲松随后改为每 8 小时 1 g 静脉注射美罗培南。患者通过非再呼吸面罩以 10 L/分钟的速度给氧时还出现低氧血症。听诊时，她的肺部清晰；胸部 X 光检查未发现异常。计算机断层扫描 (CT) 血管造影成像未显示肺栓塞的证据。双侧肺实变位于上、外、后基底节区，伴有弥漫性毛玻璃样浸润和双侧胸腔积液，右侧小裂隙充满液体。心电图报告窦性心动过速。入院第三天，使用去甲肾上腺素治疗恶化的低血压。超声心动图显示心室收缩良好，无局部壁运动异常，无心包积液。下腔静脉直径为 1.8 厘米，吸气性塌陷 < 50%。我们最初考虑诊断为非心源性肺水肿；鉴别诊断包括病毒性肺炎和热带感染。因此，在她的治疗方案中加入了阿奇霉素 500 毫克，每日一次静脉注射和奥司他韦 75 毫克，每日两次。患者在高流量氧气下出现进行性呼吸急促和低氧血症（O2 饱和度 93-95%）。进一步的胸部 X 光检查显示双侧肺门周围和下肺区域有气腔阴影和支气管造影。无心脏扩大（图 2），患者插管使用呼吸机。由于 PaO2：FiO2 比值小于 300，诊断为 ARDS。双腿、小腿和腹部出现水疱性皮疹，会阴和臀部有大疱形成（图 1B-D）。Tzanck 涂片未显示多核巨细胞。经过 3 天的侵入性通气后，患者拔管。没有发生不良或意外事件。体温恢复到正常基线水平，并且在接下来的 3 天内关节痛完全恢复。腹部及双腿皮损6天后变为结痂出血性小泡（图1E），随访中发现皮肤颜色恢复正常。患者足月产下健康婴儿。
图 2
胸部 X 光检查显示双侧肺门周围和下肺区域有气腔阴影，并有支气管造影。未发现心脏扩大
患者住院期间还进行了其他实验室检查。入院后 1 周报告 CHIKV RNA 聚合酶链反应 (PCR) 呈阳性，因为二级医院无法进行 CHIKV PCR。皮肤活检显示表皮下囊泡含有棘层松解细胞，表皮内有上皮再生。真皮浅层和深层血管周围淋巴细胞浸润（图 3）。
图 3
皮肤活检显示表皮下囊泡含有棘层松解细胞，表皮内有上皮再生
皮肤活检分析显示 CHIKV RNA，系统发育分析显示该病毒属于 ECSA 基因型（A226V E1 蛋白突变；图 4）。寨卡病毒血液和尿液 PCR 检测呈阴性。恙虫病和鼠型斑疹伤寒 IgM 和 IgG 检测也呈阴性。人类免疫缺陷病毒 (HIV) 检测呈阴性。抗核抗体染色为 1:40（均质且细小斑点）。
图 4
对患者样本中的基孔肯雅 E1 基因进行系统发育分析并与参考菌株进行比较。比例尺表示每个位点的核苷酸替换。菌株显示有登录号，并根据国家和采样年份分类。黑点表示被确定感染我们患者的菌株。
讨论
CHIKV 通过蚊媒传播给人。据报道，该病毒会感染皮肤中的巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞。CHIKV 可能进入淋巴结并扩散到肌肉、关节、肝脏和脑等各种组织 [11,12]。感染 CHIKV 的患者通常表现为发烧、皮疹和致残性关节痛。成人 CHIKV 的皮肤表现因部位和外观而异；大多数以斑丘疹为特征 [13]。大疱和皮肤起水疱在 6 个月以下的婴儿中很常见，但在成人中很少见 [10,14,15]。水疱液中 CHIKV RNA 的实时 PCR 呈阳性，平均病毒载量高于同时存在的血清。水疱可能是病毒在表皮复制所致，导致局部坏死、气球样变性或细胞核破裂，随后出现免疫反应和白细胞浸润。与成年人相比，儿科患者的皮肤表现似乎更严重 [16,17]。据报道，一些酗酒的成年人的上肢和下肢会出现大面积出血性大疱性病变 [18]。
休克和 ARDS 是 CHIKV 脓毒症的罕见并发症。我们的患者患有严重的急性 CHIKV 感染，表现不典型。我们根据世界卫生组织提供的定义对疾病的急性期进行了定义 [19]。在 2005-2006 年留尼汪岛疫情期间，仅有 0.3% 的有症状患者出现严重疾病，36% 的非典型病例被认为是危重的，估计病死率为 1/1000 [6]。法属圭亚那疫情中有 5.2% 的患者报告患有严重疾病。CHIKV 感染性休克很少见 [3,4,20]。迄今为止，尚无研究报告妊娠期 CHIKV 感染比非妊娠期女性更严重 [8,9,21]。
我们患者的病情符合脓毒症休克的病例定义 [22]。实验室检查表明，该病是由 CHIKV 感染引起的。排除了细菌感染和登革热感染（热带疾病的常见病因）。该病毒可直接通过细胞病变效应引起脓毒症和微血管渗漏，或间接通过诱导全身细胞因子血症和内皮屏障失调引起脓毒症和微血管渗漏，导致血管通透性增加和免疫细胞迁移到组织中。此外，据报道，病毒性脓毒症中的异常免疫反应无法清除病毒感染 [23,24,25]。病毒性脓毒症的严重程度（在免疫功能低下的患者中更严重）可能取决于病毒的毒力。新生儿、婴儿和老年人更容易患上更严重的疾病 [6,26]。
我们的患者处于妊娠晚期。孕妇通常存在相对的免疫抑制和易感性。每个妊娠期细胞因子和激素变化的差异会影响对不同传染病的敏感性 [27,28,29]。妊娠晚期的免疫学改变会损害病原体清除，导致流感、疟疾和单纯疱疹病毒感染等疾病的严重程度增加 [29,30]。先前的研究报告称，15% 的孕妇需要在重症监护病房接受治疗；在这些患者中，89% 处于妊娠晚期。这些患者中的大多数 (78%) 符合严重脓毒症的诊断标准，但无一例出现脓毒症休克。未发现呼吸功能障碍会影响严重急性疾病的发病率 [9]。
脓毒症引起的 ARDS 是由宿主对微生物因子的炎症反应引发的。随后，这种反应失调会导致血管屏障破坏。很少有 CHIKV 感染导致呼吸衰竭和 ARDS 的报道；一些研究仅报告了呼吸衰竭，但没有确定严重或非典型病例中呼吸功能障碍的病因 [3,4,6,7,20,31]。迄今为止，仅发表了一篇描述非妊娠患者 ARDS 的病例报告 [32]。
该病例报告的局限性是缺乏针对流感的 PCR，而流感也会导致 ARDS [33]。
结论
我们的一名 18 岁孕妇感染了 CHIKV，表现出非典型特征，例如水疱性病变和 ARDS。非典型皮肤表现可能是由于妊娠期间免疫反应减弱所致。CHIKV 在皮肤细胞中复制，促使大量病毒颗粒进入血液，随后导致 ARDS。不幸的是，无法调查该患者的病毒载量和细胞因子水平。本病例报告强调了意识到 CHIK

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