严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 疫苗接种后自身免疫性大疱性疾病发作：病例系列
抽象的
自身免疫性大疱性疾病是由针对半桥粒和桥粒细胞间粘附蛋白的自身抗体引起的，可能由病毒感染和疫苗引发。最近的报告表明，2019 冠状病毒病疫苗接种可能会引发先前存在的自身免疫性疾病的发作或加重，包括新发的自身免疫性大疱性疾病。关于严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 的疫苗接种是否也会加剧先前存在的自身免疫性大疱性疾病的数据较少。
这里我们介绍了三例病例，两例白人男性（年龄分别为 69 岁和 88 岁）患有大疱性类天疱疮，一例 50 岁的白人女性患有落叶性天疱疮，所有个体在接种 2019 冠状病毒病疫苗后，其先前存在的自身免疫性大疱性疾病都出现了轻微、可治疗的发作，可以通过局部或低剂量的全身皮质类固醇轻松治疗。
治疗患有自身免疫性大疱性疾病的患者的皮肤科医生应该意识到接种严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 疫苗后，该疾病极有可能复发。在这些病例中，接种严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 疫苗后，大疱性类天疱疮和落叶性天疱疮的发作症状较轻且易于治疗。
背景
自身免疫性大疱性疾病 (ABD)，包括大疱性类天疱疮 (BP) 和天疱疮，是由针对半桥粒和桥粒的自身抗体引起的。[1] BP 是最常见的 ABD，其发病率随年龄增长而增加，会导致极度瘙痒的荨麻疹性丘疹和斑块，由于水疱位于表皮下，这些丘疹和斑块会发展为紧张的水疱和大疱 [1]。最常见的两种天疱疮形式是寻常型天疱疮 (PV) 和落叶型天疱疮 (PF)。由于天疱疮的水疱发生在表皮内，因此这些疾病的特征是松弛性水疱、糜烂和结痂。PV 会影响粘膜，也可能会影响皮肤，而 PF 仅限于皮肤表面 [2]。常规组织学、直接免疫荧光 (DIF) 以及通过酶联免疫吸附试验 (ELISA) 和间接免疫荧光 (IIF) 进行自身抗体血清学检测可能支持对 BP 或天疱疮的疑似诊断；在后者中，滴度和抗体水平可能与疾病严重程度相对应 [2,3]。
除了自发发展外，BP 和 PF 还可能由病毒感染和疫苗引发。人类疱疹病毒、乙型肝炎和 HIV 感染，以及流感、猪流感、破伤风类毒素和带状疱疹疫苗接种均与婴儿和成人 BP 和天疱疮有关 [4,5,6,7,8]。在当前的疫情中，有报道称 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 可能会加剧甚至引发自身免疫，包括格林-巴利综合征和系统性红斑狼疮 [4,5,9,10]。据报道，接种 COVID-19 疫苗后还会出现各种其他皮肤反应，包括荨麻疹和麻疹样皮疹、假冻疮、水疱疹等。此外，有报道称接种辉瑞-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 疫苗和 Moderna mRNA-1273 COVID-19 疫苗后，出现了新发的 ABD [6,11]。意大利最近进行的一项多中心研究表明，疫苗接种与 21 例患者出现大疱性类天疱疮 (BP) 有关。尽管这些病例的临床表现与特发性 BP 相似，但该研究强调了男性患者明显增多，且对 BP230 的体液反应减弱，这表明这类疫苗相关 BP 病例可能存在不同的发病机制 [12]。因此，一个重要的考虑因素是接种严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 疫苗是否也会加剧已有的 ABD，以及此类发作的严重程度。这里我们讨论了三例病例，两例为 BP，一例为 PF，这些病例的患者在接种 COVID-19 疫苗后，原有的 ABD 出现了轻微、可治疗的发作。
病例介绍
一名有 BP 病史的 88 岁白人男性，在接种第二剂辉瑞-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 疫苗后约 24 小时出现弥漫性瘙痒。他于 2016 年被 IIF 诊断为 BP230 阳性，每天服用 5-10 毫克泼尼松并根据需要外用 0.1% 曲安奈德乳膏，病情得到中等程度控制。他之前拒绝使用类固醇减量免疫抑制剂治疗，包括霉酚酸酯和甲氨蝶呤。自疫情爆发以来，患者从未出现过与 COVID-19 相关的症状，也未接受过检测。
检查发现躯干和四肢有大量红斑、荨麻疹性丘疹和融合性斑块，并混有紧张性水疱和糜烂（图 1a）。
图 1
COVID-19 疫苗接种背景下的水疱性疾病。病例 1 治疗前（a）和治疗后 5 周（b）躯干和四肢出现红斑、荨麻疹性丘疹和融合性斑块，伴有混合性水疱和糜烂。病例 2 大腿上部有广泛散在的结痂糜烂和粉红色鳞状丘疹（c）。病例 3 治疗前（d）和治疗后 6 周（e）后颈出现浅表结痂糜烂
讨论治疗方案后，患者口服泼尼松逐渐减量，从 40 毫克开始，每周减少 10 毫克，直至恢复到基线剂量，每天 5-10 毫克。5 周后，他的瘙痒完全消失，皮肤病变愈合良好（图 1b）。
一名 69 岁的白人男性，有 BP 和红皮病型银屑病史，在接种第二剂 Moderna mRNA-1273 COVID-19 疫苗 2 周后出现散在糜烂面。BP 的初步诊断是在 2018 年底通过组织病理学检查（包括一致的 DIF）进行的，后来在 2019 年初通过一致的 IIF 和 ELISA 对 BP180 和 BP230 进行了确认。由于同时患有红皮病型银屑病，他最初接受环孢菌素治疗，每日分两次服用 3 mg/kg，然后在 2019 年 5 月改为每隔一周皮下注射 40 mg 阿达木单抗进行维持治疗。他没有接受专门针对 BP 的长期治疗。值得注意的是，该患者在接种疫苗前 4 个月出现 COVID-19 症状，并经 SARS-CoV-2 PCR 鼻拭子检测呈阳性。
检查发现，他的四肢上有大量散在的结痂糜烂面和粉红色鳞状丘疹（图 1c）。
患者每周使用 0.05% 倍他米松二丙酸酯软膏两至三次，症状逐渐改善；无需额外干预。在此期间，患者继续接受阿达木单抗注射。
一名有 PF 病史的 50 岁白人女性在接种第一剂辉瑞-BioNTech BNT162b2 mRNA COVID-19 疫苗一周后出现一些瘙痒、结痂的糜烂，在接种第二剂疫苗后，糜烂程度略有增加。疫苗接种时间分别在 2021 年 3 月和 2021 年 4 月。2010 年，通过组织病理学（包括持续的 DIF）确认了 PF 的初步诊断。由于对硫唑嘌呤和霉酚酸酯不耐受，她最初接受泼尼松治疗。 2019 年，她在猴食管（滴度 > 1:40）和完整人皮肤（滴度 > 1:40）上表现出细胞表面免疫球蛋白 G4 (IgG4) IIF 阳性，并且桥粒芯蛋白-1 自身抗体呈阳性（84 单位；阳性 > 20 单位），随后于 2019 年 6 月接受利妥昔单抗 1000 mg 治疗，每 2 周一次，共两次，临床和血清学反应良好；糜烂消退，IIF 和 ELISA 呈阴性。2019 年 10 月停用泼尼松后，她停止接受治疗。
检查发现后颈、躯干和上肢有四处浅表结痂糜烂（图 1d 和 e）。重复 IIF 检测猴食管细胞表面 IgG4 呈阴性，完整人体皮肤呈临界值（滴度 1:10）；桥粒芯蛋白-1 自身抗体略有升高（23 单位；阳性 > 20 单位）。
患者开始使用 0.05% 丙酸倍他米松增稠软膏，但由于持续糜烂，最终需要逐渐减少口服低剂量泼尼松（10 毫克，每周减少 2.5 毫克）。10 周后的随访中，她的症状恢复到基线水平。值得注意的是，患者 3 在接种疫苗后确实产生了成功的免疫反应，这由阳性刺突受体结合域 (RBD) 蛋白抗体滴度证明。
讨论
ABD 可能由多种介质引起，这些介质通常很难明确定位 [7,8]。鉴于 BP 和 PF 中的免疫系统失调，人们担心在接种 SARS-CoV-2 疫苗诱导免疫反应后可能会加剧疾病活动性。在一家单机构学术皮肤病诊所中，我们发现了三名在接种 COVID 疫苗后病情发作的 ABD 患者（表 1）。在发现的病例中，两例选择使用全身性类固醇，而其余患者局部使用类固醇就足够了。这三名患者在初次就诊后 5 周至 10 周的随访预约中均显着改善或恢复到基线水平。
随后，我们使用 ICD 代码为 L10.X、L12.X 和 L13.X 的匿名医疗记录搜索查询，确定了 2021 年 1 月 1 日至 2021 年 7 月 20 日期间在我们的皮肤科诊所就诊的 160±3 名患者（搜索查询程序输出不精确的数字以保密罕见疾病病例，这可能会使数据可识别）；未发现接种疫苗后 ABD 发作的其他病例。个人数据（包括接种 COVID-19 疫苗的 160±3 名患者的比例）未知。
确定疫苗接种和疾病发作之间的潜在因果关系对于正确评估风险和为患者提供咨询非常重要。值得注意的是，在案例 3 中，由于利妥昔单抗在 2019 年 6 月停止使用，而她的 PF 发作发生在 2021 年 3 月接种疫苗后不久，因此因停用利妥昔单抗而导致疾病复发的可能性较小。这一观察结果支持了她的 PF 活动增加与疫苗有关的假设，突出了疫苗与疾病扰动之间的潜在关联。这项研究还受到抗体滴度测试时间线的限制，因为如果在症状发作时而不是在治疗发作期间或之后测试抗体滴度，疾病活动水平可能会更高。重要的是，接种疫苗后所有类天疱疮和天疱疮皮疹病例都

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