严重氨氯地平过量导致视神经缺血导致双侧失明：病例报告
抽象的
钙通道阻滞剂是常用的处方药；钙通道阻滞剂过量服用的情况越来越普遍。钙通道阻滞剂过量的典型表现是低血压和意识水平下降。我们描述了一例钙通道阻滞剂过量服用导致双侧皮质失明的病例，这种表现此前从未被报道过。
一名 49 岁的白人女性，已知患有双侧早期视神经萎缩，在服用 150 mg 氨氯地平后出现低血压和意识模糊，来我院就诊。她被转入重症监护室，在那里进行了插管、机械通气，并需要最大限度的血管加压素支持（去甲肾上腺素 40 mcg/分钟、肾上腺素 40 mcg/分钟和血管加压素 2.4 单位/小时）以及静脉注射晶体推注。尽管采取了这些措施，她的病情仍持续恶化，持续出现低血压和心动过速以及无尿。
随后给予脂肪乳剂治疗，但初期未见反应。胸部X光检查显示弥漫性肺水肿；开始静脉利尿以及持续肾脏替代治疗。
开始持续肾脏替代治疗后，她的需氧量和尿量开始改善，3 天后她不再需要机械通气。拔管后，她抱怨出现新的视力障碍，具体表现为只能看到红绿色，而看不到物体。眼科检查显示，这是由于服药过量后前 24 小时内长期低血压导致双侧视神经萎缩所致。
在钙通道阻滞剂过量的情况下持续的低血压可导致视神经萎缩恶化，从而造成双侧皮质失明。
背景
钙通道阻滞剂 (CCB) 是常用的心血管药物，用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、偏头痛和一些循环系统疾病，如雷诺氏综合征。有意或无意过量服用 CCB 引起的毒性具有毁灭性的全身影响。根据美国毒物控制中心协会毒性暴露监测系统 2002 年年度报告，所有心血管药物暴露中有 16% 是由于 CCB 引起的，然而，这类药物占死亡人数的 38% [1]。
已知 CCB 过量与低血压和意识水平下降有关。1992 年的一份病例报告描述了一名女性在维拉帕米过量后患上中风，这是一种罕见的并发症 [2]。据我们所知，这是第一例报告的严重 CCB 过量后出现双侧皮质失明的病例。
病例介绍
一名 49 岁的白人女性因故意服用过量 150 毫克氨氯地平、60 毫克依他普仑和 6 毫克利培酮而被送往我们的急诊室 (ED)。她的既往病史包括 1993 年输血引起的丙型肝炎、远程静脉注射毒品、憩室炎、高血压、轻度慢性阻塞性肺病、胃食管反流病、焦虑和抑郁。2007 年，她还因视力下降（继发于早期视神经萎缩）而到眼科就诊。
入院当天11点家人检查正常，13点50分家人发现意识异常，遂拨打急救电话。
14:00 抵达急诊室时，发现她血压过低，血压为 84/38 mmHg，心动过速，心率为 117 次/分钟，格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 为 9/15。立即插管以保护气道，放在心脏监护仪上，并插入动脉和中心静脉导管。初始复苏包括静脉注射 2 升晶体液，静脉注射 2 g 葡萄糖酸钙，静脉注射 5 mg 胰高血糖素，静脉注射 1 安瓿 50% 葡萄糖水溶液 (D50W)，随后静脉注射 70 单位短效胰岛素，随后以 70 单位/小时的速度输注。我们还通过鼻胃管给她注入了 50 克活性炭，以进行胃部净化。重症监护团队接到通知后，她于 14:30 抵达我们的重症监护室。抵达后，她需要 30 微克/分钟的去甲肾上腺素、30 微克/分钟的肾上腺素和 2.4 单位/小时的加压素来维持平均动脉压大于 65 毫米汞柱。
17:00 时，我们进行了即时经胸超声心动图检查，以评估她的深度休克，结果显示左心室充盈不足且动力性亢进（图 1）。右心室 (RV) 无扩张，且 RV 收缩功能完好。这一发现表明，严重的血管扩张状态导致了她的休克，而非心源性休克。我们开始积极地通过 1 级快速输液器对她进行静脉注射晶体液。最初，她每注射 1 升，血流动力学就会得到改善，表明她在血管麻痹的情况下依赖于前负荷。在总共静脉注射 23 升晶体后，她的儿茶酚胺需求量显著减少，去甲肾上腺素和肾上腺素分别从 40 微克/分钟和 40 微克/分钟降至 25 微克/分钟和 10 微克/分钟。在整个复苏过程中，她一直维持 2.4 单位/小时的血管加压素。
图 1
即时胸腔超声心动图肋下短轴视图。a乳头肌水平的左心室短轴视图显示左心室最初处于舒张期，b随后是收缩中期，c是收缩晚期。左心室对称收缩直到收缩晚期左心室腔几乎闭塞，这表明左心室动力亢进且充盈不足
尽管通过静脉注射氯化钾和口服氯化钾持续补充钾，她还是出现了难治性低钾血症，心电图 (ECG；图 2) 也出现了相关变化。尽管输注了 10% 葡萄糖，她也需要静脉注射葡萄糖推注剂。考虑到低钾血症和低血糖症的治疗变得困难，我们决定放弃对该患者的高胰岛素-正常血糖治疗，因为她似乎没有严重的胰岛素抵抗。
图 2
12 导联心电图显示低钾血症的特征，包括 P 波幅度和宽度增加、T 波平坦和倒置、ST 段压低以及在胸前导联上最明显的 U 波形成。由于 T 波和 U 波融合，可观察到明显的 QTc 延长。BPM每分钟呼吸次数，ECG心电图
她接受辅助控制通气机械通气，呼吸频率为 18 次/分钟，压力控制通气为 19 cmH2O，呼气末正压 (PEEP) 为 5 cmH20，吸入氧分数 (FiO2) 为 40%，氧饱和度为 94%。在进行 23 升液体复苏后，由于容量超负荷导致严重肺水肿，她的氧合需求大大增加。她的机械通气需求增加到辅助控制通气频率为 27 次/分钟，压力控制为 36 cmH2O，PEEP 为 14 cmH20，FiO2100%，以维持氧饱和度在 80% 中间。便携式胸部 X 光片证实她患有弥漫性肺水肿（图 3）并且仍然无尿。22:15，肾病科会诊以启动持续性肾脏替代疗法 (CRRT) 以治疗容量超负荷。大约 22:35 时，我们停止静脉输液，尽量减少所有静脉输液，并静脉输注 200 毫克呋塞米。她的反应良好，尿量增加到 100 至 225 毫升/小时。22:50 时，她的低血压和心动过速症状继续恶化，我们继续给她施用 1.5 毫升/千克 20% 脂肪乳剂疗法，但她最初对此没有反应。
图 3
便携式前后胸部X光检查显示双侧弥漫性阴影，符合肺水肿
还咨询了心脏外科服务以评估是否需要静脉/静脉体外膜氧合 (ECMO)。23:30 开始 CRRT，她的反应非常好，最终不需要 ECMO。00:30，她的氧合状态开始改善，在 100% FiO2 下氧合饱和度 >90%。从 00:30 到 10:30，她的休克状态逐渐完全逆转。她慢慢停用所有血管加压药，在入院后最初 8 小时完全无尿后继续排尿。到第二天 13:00，她停止了 CRRT，尿量高达 500 毫升/小时，被认为是继发于急性肾小管坏死 (ATN) 后利尿。她的氧气需求量持续下降，到 10:15 时，她需要 60% 的 FiO2 来维持 96% 至 98% 的氧饱和度。
临床检查显示，患者继续恢复，没有持续的器官功能障碍。入院三天后，患者拔除气管插管并脱离呼吸机。患者意识清醒，定向力良好，但主诉新发视力障碍，具体来说，只能看到红色和绿色，但看不到任何物体。重要的是，入院前，除了稳定的视神经萎缩外，她的视力相对完好。其余神经系统检查结果正常。脑部磁共振成像 (MRI) 显示，右侧额叶和顶叶的弥散加权图像 (DWI) 序列中有几个小的高信号灶，与急性梗塞一致（图 4a）。这些灶可能来自右侧大脑中动脉 (MCA) 区域的栓子。或者，这些灶可能是大脑前动脉 (ACA) 和 MCA 区域之间的深部分水岭梗塞。此外，双侧视神经均轻度增厚，在 DWI 和液体衰减反转恢复 (FLAIR) 上呈高信号，符合梗塞引起的细胞毒性水肿（图 4b、c）。腰椎穿刺显示开放压升高（18 mmHg），但脑脊液正常，无中枢神经系统 (CNS) 血管炎的证据。随后的眼科检查显示，尽管她拥有最佳矫正视力，但双侧无光感，无光反应，双侧瞳孔中度扩张。她的右眼和左眼眼压分别为 14 mmHg 和 16 mmHg。双侧前节检查无异常。后节检查未发现双侧有视盘水肿、出血、视网膜炎或血管炎的证据。
图 4
患者脑部的磁共振成像。a轴向扩散加权图像显示右额叶和顶叶的小中风（白色箭头）。b带护理轴向扩散加权图像和液体衰减反转恢复图像显示双侧视神经增厚和信号增强，与缺血性损伤相符（白色箭头）
眼科和神经放射科均认为，她的失明可能是由于服药过量后最初 24 小时内长期低血压导致视神经损伤所致。入院后 8 天，她病情稳定出院；然而，她仍然受到双眼失明的困扰。随后，她作为门诊病人到眼科就诊；再次检查发现双眼无光感，两个瞳孔完全无反应，与完全性视神经萎缩相符，表明视神经严重受损。
讨论
2014 年美国毒物控制中心报告的药物暴露种类中，心血管药物位列第七 [3]。美国毒物控制中心协会国家毒物数据系统 2014 年年度报告显示，3.96% 的病例涉及多种药物暴露，2.36% 的病例涉及单一药物暴露。在多种药物和单一药物暴露导致的死亡人数中，心血管药物过量分别排在第二和第三位 [3]。值得注意的是，从 2000 年到 2014 年，此类药物的每年严重暴露增幅位列第四 [3]。与其他心血管药物（如β受体阻滞剂）相比，CCB 过量发生率较低。2002 年，CCB 仅占心血管药物暴露的 16%，但却导致了 38% 的此类药物死亡人数 [1]。这强调了 CCB 过量的致命性，以及讨论个案的重要性，以便更好地了解每个案例的生理学和个体药物效果。
CCB 在临床上用于多种治疗高血压、心绞痛、雷诺氏综合征、偏头痛和心动过速等疾病 [4]。根据主要的生理作用，CCB 可细分为两大类。二氢吡啶类药物（氨氯地平、硝苯地平、非洛地平、尼莫地平）优先阻断外周血管中的 L 型钙通道。这会产生血管扩张作用，而不会显著影响心脏收缩力或变时性。非二氢吡啶类药物（维拉帕米、地尔硫卓）可抑制钙跨膜内流进入心肌纤维和起搏细胞，对血管平滑肌细胞的影响相对较小 [5]。氨氯地平在结构上与硝苯地平相似，但两者有所不同，因为二氢吡啶环的 2 位上有一个碱性氨基侧链 [5]。有趣的是，这个氨基在生理 pH 下会带正电，这可能解释了这种 CCB 的独特性质。一般而言，CCB 的特点是清除率高、分布容积低和半衰期短。另一方面，氨氯地平的药代动力学研究表明其分布容积高、消除率低 [5]。此外，氨氯地平与蛋白结合率高，主要由肝脏代谢 [4]。肝脏的药代动力学清除率也会呈现剂量依赖性变化，从一级清除变为零级清除 [6]。总体而言，这导致氨氯地平的半衰期延长至 30 小时，与第一代 CCB 的 1 至 2 小时半衰期形成鲜明对比 [5]。在制定治疗计划时，重要的是要根据暴露水平和肝功能考虑每个患者的药物清除率和毒性程度的巨大差异。
我们的患者服用了 150 毫克氨氯地平，并在服药后 3.5 小时内到达急诊室。通过气管插管建立确定的气道后，她接受了 50 克活性炭的适当净化治疗。她到达急诊室时出现心血管衰竭，这表明她接触 CCB 的严重程度。由于二氢吡啶的毒性，她的血压较低，心率正常至略有升高，这并不能适当补偿她的休克状态。在住院期间，她不需要治疗心动过缓或心肌功能障碍。到达急诊室后，我们提供了标准治疗，包括静脉注射晶体液、静脉注射葡萄糖酸钙、静脉注射胰高血糖素、静脉注射胰岛素和静脉注射葡萄糖，均以推注形式给药。静脉注射胰高血糖素在治疗 CCB 过量方面存在争议，而它已被公认为治疗 β 受体阻滞剂过量的有效方法。这是因为其机制是通过 β 受体独立途径增加环磷酸腺苷 (cAMP) 和平滑肌收缩 [7]。因此，从机制上讲，它在治疗 CCB 过量方面的有效性值得怀疑 [4]。
高胰岛素血症-正常血糖疗法已用于 CCB 和 β 受体阻滞剂过量治疗。有证据表明，这种疗法在人体观察研究 [8]、人体病例系列 [9,10,11,12] 和动物研究 [13,14,15,16] 中改善了血流动力学。其作用机制尚不完全清楚，但 CCB 似乎会破坏脂肪酸代谢并在心肌内产生相对的胰岛素抵抗。胰腺 β 胰岛细胞通过胞吐分泌胰岛素的能力受损使情况变得更加复杂，而胞吐依赖于钙内流。高剂量胰岛素输注被认为可以通过促进碳水化合物向心肌输送来部分补偿这种胰岛素抵抗状态 [17,18]。我们的患者最初接受了 70 单位常规胰岛素静脉推注，同时静脉注射 50 g 葡萄糖。随后以 70 单位/小时的速度输注常规胰岛素。典型剂量为 1 单位/kg 常规胰岛素推注和 0.5 g/kg 葡萄糖推注，然后每小时 0.5 至 1 单位/kg 常规胰岛素 [19]。难治性低钾血症和低血糖进一步加剧了我们患者的治疗难度，因此我们决定放弃高胰岛素-正常血糖疗法。停止该疗法后没有明显的血流动力学后果，表明没有显著的胰岛素抵抗成分。
如上所述，预计氨氯地平毒性会产生显著的外周血管扩张作用，同时相对保留心肌收缩力和变时性。这已通过即时临床经胸超声心动图得到证实。胸骨旁视图显示左心室动力亢进，短轴视图上左心室腔充盈不足且几乎完全闭塞。这让我们确信她的休克状态没有心源性因素，而通过显著的外周血管扩张导致的心血管衰竭是主要因素。我们决定使用 1 级快速输注器开始积极的静脉注射晶体复苏，主要是为了避免全身性体温过低。在显著血管扩张的情况下，我们的患者已经容易出现热量损失和体温过低。
静脉注射脂肪乳剂已用于治疗 CCB 过量使用，结果好坏参半，其益处也存在很大争议。虽然其在氨氯地平毒性方面的疗效尚不明确，但在 CCB 毒性导致心脏骤停或难治性休克和心血管衰竭期间，作为抢救疗法使用是合理的 [20,21,22]。我们将 1.5 mL/kg 20% 脂肪乳剂作为静脉推注剂，如前所述 [20,23,24]。也有研究使用更高剂量（6.2 至 18.6 mL/kg），尽管这些研究是在动物模型上 [19]。在我们的患者中，脂肪乳剂疗法的施用导致严重脂血症和溶血导致的实验室监测受损，具体而言，血清钾和乳酸以及国际标准化比率/部分凝血活酶时间 (INR/PTT) 变得不可靠。值得注意的是，有证据表明重复剂量多达三次，特别是在心脏骤停期间 [19]，因此我们可能给患者的剂量不足，并且在初始推注后我们也没有继续输注脂肪乳剂。然而，在给予脂肪乳剂治疗后的 12 小时内，我们的患者开始显示出心血管休克状态的显著缓解。有趣的是，有证据表明，在一份病例报告中，脂肪乳剂治疗 10 小时后，血流动力学改善延迟 [21]。在我们的病例中，我们不认为有限剂量的脂肪乳剂疗法在她的康复中发挥了重要作用，尽管无法确定真正的因果关系。
我们的病人从氨氯地平过量引起的血管扩张性休克中迅速恢复过来，这要归功于我们最初的积极复苏、无尿状态的逆转以及通过 CRRT 清除液体。所有器官功能障碍都得到了解决，她在住院第三天成功拔管。当时很明显，她因双侧视力丧失而感到非常痛苦。2007 年 12 月，她作为门诊病人接受眼科评估时，曾被记录为轻度视神经萎缩，双侧视力为 20/40。考虑到她描述了轻微的红色和绿色图像，并且没有感知物体的能力，这与她的基线相比是一个显著的变化。通过对她的头部进行 MRI 神经影像学检查，发现她的右额叶和顶叶有细微的皮质梗塞，但无法解释她明显的失明。脑梗塞虽然罕见，但文献中曾描述过因 CCB 过量而继发的脑梗塞 [2,25]。头部和颈部磁共振血管造影确实显示双侧视神经急性梗塞，以及由于双侧大脑中动脉 M2 和 M3 分支异常导致中枢神经系统血管炎的可能性。这些发现的鉴别诊断包括原发性血管炎或继发性原因，包括药物过量。从历史上看，药物引起的中枢神经系统血管炎常见于可卡因或甲基苯丙胺过量 [26,27,28]。重要的是，我们的患者没有表现出任何系统性血管炎的体征和症状。另一种解释可能是由于维持治疗所需的高剂量去甲肾上腺素和肾上腺素导致的严重血管收缩。值得注意的是，可逆性脑血管收缩综合征 (RCVS) 以前曾在肾上腺素给药的情况下被描述过 [29]。 RCVS 是一种相对罕见的临床和放射学综合征，包含一组导致脑动脉可逆性血管收缩的多种疾病。这种血管收缩可以是自发性的，也可以是外源性的。在大多数已发表的系列研究中，使用血管活性药物占约 50% 的病例 [30]。虽然发病机制尚不清楚，但脑血管张力失调可能是由交感神经过度活跃、内皮功能障碍和氧化应激引起的。RCVS 与可逆性后部白质脑病综合征 (PRES) [30] 之间的显著重叠进一步支持了这一点。有趣的是，我们的患者的右侧大脑中动脉 M2 分支确实出现局部狭窄，并且在她发病后几天内，MRI 还发现其他几个 M2 和 M3 分支出现异常。17 天后对她的头部和颈部进行的随访 MRA 研究显示 M2 不再狭窄，血管异常也得到缓解。鉴于 RCVS 通常呈良性病程且在发病后 12 周内可逆性，因此可能存在 RCVS 的因素，尽管它不能具体解释我们患者的局灶性和双侧视神经梗塞。
我们在文献检索中未找到任何以前的病例报告或回顾性研究结果数据，这些报告或研究描述了 CCB 过量导致的失明。在本病例报告中，我们描述了 CCB 过量导致失明的第一例病例。总体而言，该患者双侧失明最有可能的解释可能是多因素的。她在基线时患有双侧视神经萎缩。自 2007 年首次评估以来，这种情况肯定已经恶化。她入院时处于严重休克状态，理论上这可能导致为视神经供血的小血管出现严重的低灌注。文献中以前曾描述过因全身性低血压而导致的失明，通常是由于严重或反复失血 [31]。一般来说，在全身性低血压的情况下，罪犯病变位于顶叶或枕叶，梗塞位于脑动脉边界区，或由弥漫性大脑皮层神经元死亡引起[31,32]。低血压后视力丧失的其他机制包括动脉粥样硬化情况下的近层视神经梗塞，以及缺氧性水肿压迫导致的眼眶视神经梗塞[31,32]。当存在视神经梗塞而没有发现分水岭梗塞时，必须存在导致视神经脆弱的次要潜在因素。其他病例报告将局部动脉粥样硬化或严重贫血列为次要危险因素。在我们的患者中，先前存在的视神经萎缩导致全身性低血压情况下视神经容易发生梗塞。
需要考虑的一个重要疾病是前部缺血性视神经病变 (AION)，其特征是由于视神经头缺血导致视力突然丧失。供应视神经头的短后睫状动脉梗塞被认为是罪魁祸首，可导致缺血、水肿和筋膜室综合征 [33]。AION 可细分为动脉炎性 (10%) 和非动脉炎性 (90%) 原因 [34]。非动脉炎性 AION (NAAION) 发生在血流受损的情况下，伴有高血压、吸烟、高胆固醇血症、动脉粥样硬化和糖尿病等多种合并症 [33,34]。解剖学上较小的或“拥挤的”视盘也被确定为一个风险因素 [33]。临床表现包括无痛性视力丧失和视盘肿胀，随后脸色苍白。由于夜间低血压，NAAION 可能在醒来时出现视力丧失 [33]。 NAAION 通常导致单侧视力丧失，但在缺血性视神经病变 (ION) 减压试验的 5 年随访期内，14.7% 的患者发展为第二只眼受累 [35]。在大多数低血压诱发的 NAAION 病例中，双侧视力丧失同时发生或在最初的单侧症状出现后数周内发生 [33]。接受慢性肾脏替代疗法的患者中也有 NAAION 的报道，但在这一人群中很大程度上未被确诊 [33,34,36]。值得注意的是，不仅接受间歇性血液透析的患者有风险。在 Al-Kaabiet al. 的病例报告中，一名 5 岁儿童接受了 4 年的持续性腹膜透析 (CPD)，在从睡眠中醒来时出现急性双侧视力丧失 [34]。在该患者中，频繁的全身性低血压发作和一次 PRES 实例需要住院治疗。眼底镜检查符合 NAAION，排除了贫血、尿毒症以及浸润性视神经病变和其他颅内原因。最终诊断为由低血压引起的低灌注和视神经缺血引起的 NAAION [34]。Vidal 和 Schaefer 回顾了婴儿中 AION 的发生情况，发现 1% 的 CPD 儿童会发生 AION [36]。该人群的危险因素包括年龄非常小、常染色体隐性多囊肾病和持续性低血压 [36]。尽管据报道，在患有 NAAION 的 CPD 儿童和成人中，视力结果均较差，但主要治疗方法仍然是逆转低血压和优化视神经灌注 [34]。类固醇疗法也被证明可以提供一些治疗效果，尽管它仍然存在争议 [37,38,39]。