患有先天性糖基化障碍 1a 型的房间隔缺损：病例报告
抽象的
房间隔缺损在遗传综合征中常常会变得更加严重。先天性糖基化障碍 1a 型是一种与 PMM2 基因突变相关的遗传性代谢障碍，几乎可以影响所有器官。先天性糖基化障碍 1a 型的心脏异常差异很大，并且已有先天性心脏缺陷的报道，但对于这种遗传性疾病对现有先天性心脏缺陷的影响知之甚少。本文我们首次报道一例患有房间隔缺损的先天性糖基化障碍 1a 型婴儿，并通过随访至 3 岁对房间隔缺损的变化进行比较。
本例患者为一名 8 个月大的汉族男孩。初诊时，他出现反复下呼吸道感染、心脏杂音、精神运动迟缓、乳头内陷和小脑萎缩。超声心动图显示房间隔缺损 8 毫米，左向右分流（Qp/Qs 比值为 1.6）。磷酸甘露糖变位酶 2 酶检测显示成纤维细胞中磷酸甘露糖变位酶 2 活性水平降低。全外显子测序显示他在 PMM2 基因中存在移码突变（p.I153X）和错义突变（p.I132T）杂合子。诊断为先天性糖基化障碍 1a 型，伴有房间隔缺损。现患者3岁，患先天性糖基化障碍1a型（小脑萎缩加重，出现眼球震颤症状），房间隔缺损增大至10mm，Qp/Qs比值增大至1.9，提示房间隔缺损加重。后进行先天性心脏病相关基因测序，未发现致病突变，提示先天性心脏因素不是导致患者房间隔缺损加重的原因，可以合理推测先天性糖基化障碍1a型会使原有房间隔缺损情况恶化。
本报告强调了当面对伴有小脑萎缩或神经发育迟缓的先天性心脏缺陷时，特别是当先天性心脏缺陷的情况越来越严重时，应排除1a型先天性糖基化障碍。
背景
房间隔缺损 (ASD) 的解剖学特征是房间隔缺损，房间隔使心脏的左右两侧之间能够相通。房间隔缺损占先天性心脏缺陷 (CHD) 的 30% 至 40%，是第三大常见 CHD 类型。大多数房间隔缺损是偶发性的，没有特定原因，常见于努南综合征、霍尔特-奥拉姆综合征和唐氏综合征等遗传综合征。孤立性心房交通的自然病程因解剖类型、缺损大小和患者特定因素而异。根据先前的研究，自发闭合经常发生在年轻患者（诊断时不到 1 岁）中，缺损较小（大小 ≤ 8 毫米）[1]。然而，在许多患有房间隔缺损遗传综合征的患者中，缺损不会自发闭合，大多数缺损保持不变，甚至增大，尤其是那些对心脏间隔缺损至关重要的基因突变，例如霍尔特-奥拉姆综合征（NKX2-5 突变）[2]。
先天性糖基化障碍 (CDG) 于 20 世纪 80 年代首次被发现，是一组遗传性代谢障碍，由聚糖合成和聚糖与蛋白质和脂质附着过程中的缺陷引起。已报告了 20 多种类型的 CDG。先天性糖基化障碍 1a 型 (CDG-1a，OMIM #212065) 是此类疾病中最常见的类型，也称为磷酸甘露糖变位酶 2 (PMM2) 缺乏症 (OMIM #601785)，与 PMM2 基因突变有关，导致 N 连接寡糖（以特定模式连接在一起并附着于蛋白质或脂质的糖）合成缺陷 [3]。
CDG-1a 患者按年龄可分为四个阶段：婴儿期多系统残疾、儿童期共济失调-智力残疾、青少年期腿部萎缩残疾和成年期稳定残疾。在 CDG-1a 第一阶段，需要注意两种不同的临床形式：非致命性神经系统形式和神经系统-多内脏形式 [4]。第一种形式以斜视、精神运动迟缓、肌张力低下和小脑发育不全为特征，此外，乳头内陷、脂肪分布异常和喂养问题也很常见。第二种形式是多器官疾病，可引起大量异常，几乎所有器官都可能受累；这种形式中经常观察到肝病、腹泻、肾病综合征、心包积液、心肌病、凝血病和多器官衰竭，并且其异常仍在不断扩大 [5]。
在这些异常中，CDG-1a 中心脏的受累差异很大。据报道，CDG-1a 中可发生先天性心脏病 [6]、心包或心脏积液 [7]、心肌病（肥厚型心肌病和扩张型心肌病）[8] 和短暂性心肌缺血 [9]。CDG-1a 中很少有先天性心脏病的报道，所有报道的病例都是心脏动静脉缺损 [6]。根据之前的研究，CDG-1a 中先天性心脏病的原因可能是由于胚胎期缺乏糖基化蛋白导致的神经嵴迁移和分化异常，这一观点已在体外和动物实验中得到充分证实 [10]。然而，据我们所知，关于 CDG-1a 对现有先天性心脏病的影响的知识很少。
本文首次报道了患有 ASD 的 CDG-1a 婴儿，该婴儿没有 CHD 家族史，也没有 NKX2-5、GATA4 和 TBX5 等心脏分隔必需基因突变。该患者随访至 3 岁，并对 ASD 缺损大小和血液分流的变化进行了比较。
病例介绍
我们的病人是一个 8 个月大的汉族男婴，初次就诊时因心脏杂音、反复下呼吸道感染、精神运动迟缓和肌张力低下而就诊。他是健康、非近亲结婚的汉族年轻父母所生的第一个孩子，怀孕 39 周出生，出生体重 3.1 公斤，孕期一切顺利。他没有特定的家族病史。在新生儿期，肌张力低下和喂养困难，3 个月大时反复出现下呼吸道感染（每月一次）。8 个月大时，他出现心脏杂音、发育迟缓、精神运动迟缓（无法自己抬起头）和肌张力低下。体格检查：体重偏低（仅4kg），生长迟缓，肌张力低下，深腱反射减弱，双侧交替性斜视，乳头内陷，肝肿大（肝下缘位于锁骨中线肋缘下3cm处），此外，我们注意到第二和第三肋间隙可闻及柔和的（2/6级）收缩期喷射性杂音，左下胸骨可闻及舒张期隆隆音，S2固定分裂。其余体格检查未见异常。
常规实验室检查显示尿液分析和粪便分析正常，全血细胞计数和血糖正常，血气分析正常。免疫学检查显示患者存在低免疫球蛋白血症（免疫球蛋白G（IgG），3g/L；对照值为7至16g/L）和CD4+T淋巴细胞百分比低（CD4+T%，15%；对照值为32至51%）。生化检查显示，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 显著升高，为 450 IU/L（对照值，9 至 50 IU/L），天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 为 329 IU/L（对照值，15 至 40 IU/L），甲胎蛋白 (AFP) 显著升高，为 115.8 ng/ml（对照值，≤ 25 ng/ml），肌酸激酶 (CK) 水平轻度升高，为 240 IU/L（对照值，26 至 174 IU/L）。内分泌代谢检查显示血清胰岛素样生长因子 1 水平低（<25 ng/ml；对照值，> 55 ng/ml），其余内分泌代谢参数包括胰岛素、甲状腺素、25-羟基维生素 D3 和氨、酰基肉碱谱和乳酸均正常。凝血指标显示活化部分凝血酶时间延长1.5倍以上（57.7秒，对照值23～35秒）；抗凝血酶Ⅲ显著降低34.1％（对照值85～130％）。头颅MRI显示小脑半球重度萎缩，小脑蚓部发育不全（图1a、b）。胸部X线检查显示额叶肺血瘀、肺纹理增多，主动脉结狭窄，侧位右心房扩大，这些影像学特征考虑为ASD所致（图2a、b）。经胸超声心动图显示心室厚度正常，右心室扩张，除此以外，房间隔中部有一继发孔型ASD（缺损大小8.1mm）。彩色多普勒超声心动图提示房间隔中部继发孔缺损，左向右分流，Qp/Qs比值为1.6，分流中等（图3a、b）。经腹超声提示肝脏肿大（左肋下斜径，73.6mm），回声不均一，考虑为脂肪肝所致。泌尿超声提示双肾、输尿管、膀胱未见异常。
图 1
a患者初诊时（8个月）头颅磁共振示小脑半球严重萎缩，冠状位（箭头）。b头颅磁共振示矢状位小脑蚓部严重发育不全（箭头）。c3岁时小脑半球萎缩仍存在（箭头），且小脑半球体积明显小于同龄儿童平均水平。d小脑蚓部明显缺失（箭头）
图 2
a患者初诊时（8个月大），胸部X线片显示正位时主动脉结狭窄、右心房扩大。b同时，侧位时可见肺血瘀、肺纹理增多，这些影像特征可能由房间隔缺损引起。c患者3岁时，主动脉结狭窄、右心房扩大较初诊时略有改善。d但侧位时肺纹理增多、肺纹理增多较初诊时明显加重，这些影像特征可能由房间隔缺损恶化引起
图 3
a患者初次就诊时（8个月大），彩色多普勒超声心动图显示房间隔中部继发孔缺损，左向右分流，Qp/Qs比值为1.6，意味着血液分流为中度（箭头）。b经胸超声心动图检查发现房间隔缺损大小为8.1毫米（箭头）。c患者3岁时，左向右分流仍然存在，Qp/Qs比值为1.9，意味着血液分流为中度至重度（箭头）。d经胸超声心动图检查发现现有缺损增大，大小为10毫米（箭头），血液分流和缺损大小均增大，提示房间隔缺损加重。LA左心房，LV左心室，RA右心房，RV右心室
结合以上临床结果考虑CDG-1，行血清转铁蛋白等电聚焦分析，结果显示二唾液酸转铁蛋白带明显增多，四唾液酸转铁蛋白带明显减少，转铁蛋白谱带符合CDG-1。对患者培养的皮肤成纤维细胞进行PMM2活性酶学检测，结果显示PMM2活性降低（0.4 nmol/min·mg蛋白；对照值为1.8～8.8 nmol/min·mg蛋白），而其父亲和母亲的PMM2活性均正常（分别为2和2.2 nmol/min·mg蛋白）。CDG-1a的诊断显而易见。染色体微阵列分析未发现染色体重排。在患者父母知情同意后，进行了全外显子测序，结果显示患者PMM2基因为移码突变和错义突变杂合子（图4a）。第一个是外显子6上的458_462 del TAAGA突变，预测该突变会导致第153位氨基酸的翻译提前终止（I153X），从而造成C末端结构域93个氨基酸的缺失，进而导致来自该等位基因的PMM2蛋白没有活性。第二个是外显子5上的395 T>C突变，预测该突变会导致氨基酸交换p.I132T。p.​​I132T突变已被报道具有致病性[11]。此外，对PMM2蛋白序列的跨物种比较发现，该第132位氨基酸异亮氨酸残基从原生动物到灵长类动物都是保守的（图4b），因此可能具有重要的功能。父母血液样本分析表明，我们患者的父亲是I153X突变杂合子，而他的母亲是I132T突变杂合子（图4c）。
图 4
aPMM2基因直接测序分析显示，第5外显子第395位发生C取代T突变，该突变在患者及其母亲中均存在（右）；另一突变为第6外显子458_462位TAAGA缺失，该突变在患者及其父亲中均有存在（左图）。b磷酸甘露糖变位酶2蛋白序列的跨物种比较表明，第

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