无症状进行性多灶性白质脑病：病例报告及文献综述
抽象的
我们报告了接受那他珠单抗治疗的多发性硬化症患者出现无症状进行性多灶性白质脑病的情况。进行性多灶性白质脑病通常表现为令人衰弱的神经系统症状。很少有病例记录到该病完全无症状的病程。
一名 26 岁的白人女性患有多发性硬化症，接受了那他珠单抗治疗。在接受 27 次那他珠单抗输注后，根据特征性磁共振成像病变，她被诊断为患有进行性多灶性白质脑病。诊断时她没有神经系统缺陷，脑脊液中检测到的约翰·坎宁安病毒为 15 拷贝/毫升。她最初接受甲氟喹和米氮平治疗，3 个月内无症状。后来，她出现了与免疫重建炎症综合征相关的恶化磁共振成像病变。当时，她接受了静脉注射免疫球蛋白和高剂量静脉注射甲基泼尼松龙，病变在放射学上有所改善。
我们的病例报告表明，早期发现无症状进行性多灶性白质脑病并随后进行治疗可导致良性临床过程。考虑到已报告的无症状进行性多灶性白质脑病病例数量较少，我们得出结论，对于患上那他珠单抗相关进行性多灶性白质脑病风险较高的多发性硬化症患者，常规磁共振成像监测非常重要。
背景
进行性多灶性白质脑病 (PML) 是使用那他珠单抗治疗多发性硬化症 (MS) 的主要不良反应。PML 是一种涉及白质的进行性多灶性疾病，通常表现为亚急性发作的症状，包括精神状态改变、视觉和运动障碍以及共济失调 [1]。那他珠单抗相关的 PML 平均死亡率为 23%，幸存者通常会因该疾病及其治疗后遗症而出现严重的神经系统缺陷，例如免疫重建炎症综合征 (IRIS)，在停用免疫抑制剂后，由于恢复中的免疫系统发生过度炎症反应，感染会反常地恶化 [2]。PML 是由约翰·坎宁安病毒 (JCV) 引起的，接受那他珠单抗治疗的患者需要接受血清 JCV 抗体指数检测和间歇性磁共振成像 (MRI) 监测，以评估 PML 风险并检测疾病的早期阶段。 PML 在 MRI 上表现为多灶性、不对称脑室周围和皮质下病变，占位效应或强化程度极小 [3]。尽管采取了临床警惕措施，但 PML 在诊断之前通常会出现新的神经系统缺陷。
我们报告了一例患者，该患者根据常规监测扫描中的特征性 MRI 病变被诊断为患有 PML，且在诊断时无临床症状，并且在整个疾病过程中持续出现轻微的残疾。
病例介绍
一名 26 岁的右利手白人女性，没有重大病史，2013 年（22 岁）被诊断为 MS，在服用醋酸格拉替雷和富马酸二甲酯时，持续出现放射学活动。她于 2014 年 7 月转用那他珠单抗以稳定疾病活动，在开始使用那他珠单抗之前，她的 JCV 抗体指数为阳性，为 3.58。开始使用那他珠单抗后，她的临床和放射学状况变得稳定，直到 2016 年 11 月，她的脑部监测 MRI 显示双侧皮质下中央前回出现不对称融合性非增强高强度信号，符合 PML（图 1a、b）。脑脊液 (CSF) 显示 JCV 的定量聚合酶链反应 (PCR) 为 15 拷贝/毫升，其他 CSF 研究均在正常范围内。根据相符的神经影像学发现以及 CSF 中存在 JCV DNA，诊断为 PML。总共 27 次治疗后，停用那他珠单抗。我们的患者在诊断为 PML 时无症状，并且功能良好，扩展残疾状态量表 (EDSS) 为 0。考虑到她的功能状态良好、放射学变化轻微且病毒滴度低，诊断时决定推迟血浆置换。她接受了口服甲氟喹负荷剂量治疗，随后每周 250 毫克，米氮平每天 15 毫克。
图 1
（a-h）患者在诊断为进行性多灶性白质脑病时的磁共振成像 T2 液体衰减反转恢复和对比后 T1 图像显示皮质下中央前回双侧不对称融合性非增强高强度信号（a、b），3 个月时左额叶出现一些小的增强病变，提示免疫重建炎症综合征（c、d），5 个月时出现间隔性 T2 信号异常发展并伴有轻度增强（e、f），1 年后显示 T2 高强度信号进一步减少，增强消退（g、h）
诊断后 2 个月重复 MRI 检查，结果显示脑部病变无变化。诊断后 3 个月，她一直没有症状，当时她注意到左手有轻微的辨距障碍，并发展为震颤。接下来的一个月，重复脑部 MRI 检查显示左额叶有几个小的增强病变，提示 IRIS（图 1c、d）。双侧中央前回的高信号保持稳定。颈椎成像显示新的非增强脊髓病变。随后，她接受了 5 天的静脉注射免疫球蛋白治疗，并重新开始服用醋酸格拉替雷治疗 MS。2017 年 2 月重复的脑脊液检查显示 JCV PCR 为 31 拷贝/毫升。
确诊后五个月，重复脑部 MRI 检查显示间隔性 T2 信号异常发展，脑干、小脑和双侧大脑半球等多个区域轻度增强（图 1e、f）。重复进行腰椎穿刺。脑脊液中的 JCV PCR 无法检测到。停用甲氟喹和米氮平。鉴于 MRI 结果，她接受了高剂量静脉注射甲基强的松龙 (IVMP) 1500 mg，每天 3 天，以治疗与 IRIS 相关的持续性炎症与可能加重的潜在 MS。然后，她从醋酸格拉替雷过渡到奥瑞珠单抗来治疗 MS。确诊后六个月，她报告左手灵活性发生变化，右上肢出现阶段性痉挛。重复进行腰椎穿刺，JCV PCR 仍然无法检测到。她继续接受 MRI 监测，随后接受高剂量 IVMP 治疗，共 6 个疗程，直到脑部 MRI 增强明显消退（图 1g、h）。治疗后，她残留左手辨距障碍和震颤以及右上肢阶段性痉挛。1 年随访时，她的 EDSS 为 2.0。
讨论
本病例报告中描述的患者接受了甲氟喹和米氮平治疗，治疗过程为无症状 PML。由于我们的患者早期发现 PML，且诊断时神经系统检查完整，我们选择不采用血浆置换 (PLEX) 治疗，以降低免疫重建速度，而免疫重建与 HIV-PML 患者的炎症加剧有关 [4]。进一步的研究表明，在接受 PLEX 治疗的那他珠单抗相关 PML 患者 (n= 184) 中，与未接受 PLEX 治疗的患者 (n= 35) 相比，PLEX 并未带来降低死亡率或改善预后的额外益处 [5]。该患者治疗结束时持续存在的神经系统缺陷被认为是 IRIS 而不是 PML 病变进展所致。虽然目前尚无明确的方法来区分 PML 病变和 IRIS 引起的病变 [6]，但脑 MRI 上存在钆增强，且 JCV 无法检测到，这有利于 IRIS 的诊断，而不是新的 PML 病变的发展。
尽管 PML 通常在诊断时就表现出临床症状，但约 8% 的那他珠单抗相关 PML 患者在诊断时无症状，据报道 PML 病变在临床症状出现前长达 6 个月就已出现 [7,8]。几乎所有被诊断为 PML 的患者在整个疾病过程中都会出现不同严重程度的神经系统缺陷。一项回顾性病例系列研究纳入了 336 名那他珠单抗相关 PML 患者，确定了与改善生存率和良好结果相对应的因素，包括诊断时年

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