无法手术的乳腺癌患者贝伐单抗诱发肠穿孔：病例报告及文献综述
抽象的
胃肠道穿孔被认为是一种严重的不良事件，但对于乳腺癌，胃肠道穿孔的报道非常少。本报告重点介绍了贝伐单抗治疗乳腺癌引起的胃肠道穿孔，这一点特别令人感兴趣，因为贝伐单抗引起的胃肠道穿孔在乳腺癌中非常罕见。
我们描述了一名 54 岁日本女性的病例。她被诊断为无法手术的乳腺癌 T2 N1 M1（胸膜、腹膜），IV 期，并接受了紫杉醇化疗。原发肿瘤缩小，胸腔积液消失；但腹水没有变化。我们进行了诊断性腹腔镜检查，结果显示她的整个腹膜增厚，小肠、结肠和大网膜聚集并形成大网膜饼。我们对她的一部分腹膜进行了病理检查，并诊断为乳腺癌腹膜播散。根据这些结果，开始紫杉醇和贝伐单抗联合化疗，腹水减少。然而，在贝伐单抗 + 紫杉醇第二周期的第 26 天发生了胃肠道穿孔，我们进行了紧急手术。手术中，网膜结块已解决，可以检查整个胃肠道。可以看到她的小肠有两处小穿孔。我们对穿孔进行了简单的缝合，并进行了腹腔冲洗和引流。她处于感染性休克状态，但情况有所好转。我们考虑小肠穿孔是由贝伐单抗附加化疗引起的，该化疗非常有效。
我们报告了一个非常罕见和有价值的病例。该病例表明，在施用贝伐单抗的情况下必须考虑胃肠道穿孔的风险，并且无论癌症类型如何，都需要仔细确定施用贝伐单抗的患者。
背景
贝伐单抗是一种用于治疗结直肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌和恶性胶质瘤的分子靶向药物。胃肠道穿孔被认为是一种严重的不良事件，但对于乳腺癌，在日本尚无关于胃肠道穿孔的报道，在世界范围内也很少有报道[1,2,3,4,5]。
在本病例报告中，我们描述了一名女性患者在接受贝伐单抗联合化疗治疗无法手术的乳腺癌期间发生小肠穿孔的病例。此外，我们还为她进行了手术，挽救了她的生命。这是英语文献中第一篇此类报告。
病例介绍
我们描述了一位 54 岁日本女性的案例。
她因腹胀到附近诊所检查，发现大量胸腹水积液，血液检查显示CA125升高（209 U/mL），怀疑患有恶性肿瘤。她被收入我院肿瘤中心，我们对其进行了仔细检查，发现其右侧乳房有肿瘤，并对其进行了芯针活检。诊断为原发性乳腺癌（实性管状癌）（图1）；雌激素受体（EgR）和孕激素受体（PgR）为阳性，人表皮生长因子受体2（HER2）为阴性。胸腹水细胞学检查发现与乳腺癌相似的细胞，根据TNM分类诊断为无法手术的乳腺癌，IV期：T2 N1 M1，胸膜，腹膜。根据这些结果，我们开始对患者进行每周一次的紫杉醇治疗。本组治疗方案为紫杉醇（90mg/m2按体表面积计算）每周静脉滴注，连用3周，休息1周，为一个周期。紫杉醇每周给药3个周期后，原发肿瘤缩小，随后胸腔积液消失，但腹水无变化。由于只有腹水没有减少，因此怀疑有腹膜癌等其他癌症，并进行了诊断性腹腔镜检查。腹腔内发现大量透明粘稠的腹水。她的小肠、大网膜和横结肠已聚集成饺子状，整个腹膜增厚增生。我们切除了腹膜样本并送去组织病理学检查。组织病理学检查提示腹膜不是原发性腹膜癌，而是乳腺癌腹膜播散，因为腹膜细胞与原发性乳腺癌细胞相似，也没有Wilms肿瘤抑制基因1（WT1）染色（图2）。在此基础上，开始紫杉醇和贝伐单抗联合化疗作为二线治疗，腹水减少。该联合治疗的方案为紫杉醇（90 mg / m2）每周输注一次，共3周，然后休息1周，每个周期的第1周和第3周在紫杉醇治疗后输注贝伐单抗（10 mg / m2）。在该治疗的第二周期的第26天，她出现胃痛，腹部计算机断层扫描（CT）显示腹内游离气体（图3）；她被诊断为消化道穿孔，并进行了紧急手术。
图 1
右侧乳腺肿瘤穿刺活检示实性细胞增多，胞浆清晰，诊断为实性管状癌。胸腔积液及腹水细胞学诊断示类似细胞
图 2
a通过部分腹膜病理检查确诊乳腺癌腹膜播散。b腹膜Wilms肿瘤抑制基因1（WT1）染色阴性
图 3
腹部计算机断层扫描显示腹水和腹部游离空气（箭头）
她30年前因先天性髋关节脱位接受了双侧全髋关节置换术，因患有严重抑郁症，一直服用药物。
患者神志清楚，体温升高（38.5℃），心动过速（160次/分），血压降低（61/35mmHg），呼吸频率加快（24次/分），腹部鼓胀、坚硬，全腹压痛，肌肉防御功能正常，诊断为脓毒症休克。
白细胞、C反应蛋白升高，肾功能减退，血气分析提示代谢性酸中毒、替代性呼吸性碱中毒、高乳酸血症（表1）。
可见腹水及腹腔内游离空气。
发现大量脏腹水。网膜结块已溶解，我们能够搜索整个胃肠道。在诊断性腹腔镜检查时，她的小肠、网膜和横结肠构成网膜结块的一部分，但在这次紧急手术中粘连被分离，所有肠道搜索均已实现。因此，我们考虑消化道穿孔是由贝伐单抗联合化疗的强效作用引起的。我们可以看到她的两个小肠穿孔；它们位于距离特赖茨韧带 120 cm 处。我们对穿孔进行了简单的缝合，并进行了腹腔灌洗和引流。
紧急手术前诊断为感染性休克，术后因急性肾功能衰竭出现弥漫性血管内凝血和少尿。我们采用去甲肾上腺素和血管加压素联合持续静脉注射，在重症监护室进行人工呼吸管理，病情逐渐好转。术后 3 天，患者脱离呼吸机，逐渐停用血管加压素直至停用。然而，营养状况恶化，活动水平从拄拐杖行走下降到几乎卧床不起。抑郁症导致患者接受治疗的意愿下降。这些情况均经过一般判断，在获得充分知情同意后，患者仅接受口服芳香化酶抑制剂的抗癌治疗，并于手术后 9 个月死于原发性乳腺癌。
讨论
血管内皮生长因子 (VEGF) 在许多癌症中表达；此外，它与肿瘤的侵袭、转移、复发和预后有关。贝伐单抗是一种针对 VEGF 的嵌合人源化免疫球蛋白 G1 单克隆抗体。贝伐单抗抑制肿瘤组织中的新血管形成（形成和生长），并通过抑制与 VEGF 和血管内皮细胞中形成的受体结合来延缓肿瘤生长。有人提出，它不仅具有抗新血管形成作用，而且还具有通过使肿瘤血管正常化来降低肿瘤组织框架压力的作用，并改善抗肿瘤药物对肿瘤的可及性 [6,7]。在各种类型的癌症中，与抗肿瘤药物和其他分子靶向药物联合使用显示出很高的疗效。对于乳腺癌，日本于 2011 年 9 月批准了贝伐单抗与紫杉醇联合化疗。
虽然已报道贝伐单抗的疗效，但也报道了特征性和严重的不良反应，包括高血压、蛋白尿、出血、动脉血栓形成、伤口愈合延迟、瘘管形成和胃肠道穿孔 [8,9,10,11,12]。据报道，接受贝伐单抗治疗的患者中 0.9% 可能发生胃肠道穿孔，接受贝伐单抗治疗的胃肠道穿孔患者的死亡率高达 20% [8,12]。在贝伐单抗引起的胃肠道穿孔中，80% 发生在首次使用贝伐单抗后的 6 个月内 [8]。最常见的穿孔部位是结肠，小肠排在第二位，胃排在第三位 [8]。胃肠道穿孔的危险因素包括大剂量使用贝伐单抗、腹部放疗史、癌性腹膜炎、结直肠癌、肾细胞癌、结肠憩室炎、消化性溃疡、使用类固醇或非甾体抗炎药 (NSAID) [8]。贝伐单抗相关胃肠道穿孔的原因被认为是血管结构和功能紊乱、伤口愈合延迟和肿瘤失败。已经描述了几种机制来解释贝伐单抗导致胃肠道穿孔的发展。第一，贝伐单抗抑制VEGF，引起血管密度降低，一氧化氮释放障碍引起血管收缩障碍，动脉血栓形成，血管结构破坏引起栓塞，功能障碍[6，7，8，9，10，11，12，13]。第二种可能的机制与胃肠道黏膜有关。胃肠道壁的持续增生和愈合依赖于微循环、一氧化二氮的保护和正常的血小板功能，而这些都依赖于VEGF[6，7，8，9，10，11，12，13]。手术或溃疡等损伤后的肠道愈合也依赖于这些过程。从这些机制来看，NSAIDs是贝伐单抗相关胃肠道穿孔的危险因素。讽刺的是，第三种可能的

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