长期静脉双膦酸盐治疗导致双侧胫骨近端非典型功能不全性骨折和单侧股骨远端骨折：一例病例报告
抽象的
近期文献中详细描述了长期接受双膦酸盐治疗的患者发生非典型股骨功能不全性骨折的情况。大多数病例的创伤很小或没有创伤，发生在转子下或骨干区域。
我们描述了一名 76 岁的英国白人女性的病例，她最初到急诊室就诊，然后到她的初级保健医生那里就诊，她长期在轻微创伤后出现双膝疼痛。X 光片显示她的胫骨近端双侧有细微的线性硬化区域。磁共振成像证实这些区域以及她的左股骨远端存在不全性骨折。长期接受双膦酸盐治疗的患者中，很少有关于胫骨非典型不全性骨折的报道，这似乎是唯一一例记录在案的涉及胫骨近端和股骨远端干骺端区域的双侧病例。
除了现有文献中描述股骨近端和股骨干非典型骨折外，还需要提高对此类骨折也可能发生在骨骼其他负重部位的认识。所有参与护理长期服用双磷酸盐的患者临床医生都需要意识到新发下肢疼痛与非典型功能不全性骨折之间的关联日益密切。
介绍
近期文献中详细描述了长期使用双膦酸盐导致的非典型股骨转子下和骨干功能不全性骨折的情况 [1–6]。大多数病例与最常用的双膦酸盐阿仑膦酸盐有关，但也可能与其他抗吸收药物、皮质类固醇和质子泵抑制剂有关 [4,7]。
双膦酸盐可引起破骨细胞凋亡，从而减少骨吸收。这可增加骨矿物质密度，降低服药后前五年的骨折风险 [8]。然而，动物研究表明，使用双膦酸盐后，骨骼内微损伤积累，且缺乏有效重塑，这已被证明会损害其生物力学特性 [9,10]。此外，对 9 名接受双膦酸盐治疗期间发生自发性非脊柱骨折的患者的松质骨活检样本进行组织形态学分析，结果显示骨转换明显受到抑制 [4]。还有人提出，长期使用双膦酸盐可能导致继发性矿化，从而产生更脆的骨骼 [11]。
我们描述了一名成年女性的非典型双侧胫骨近端和单侧股骨远端功能不全骨折的病例，该女性每三个月接受一次静脉注射帕米膦酸盐治疗约六年。
病例介绍
一名 76 岁的英国白人女性，双膝疼痛七个月，最初由搬动重型家具引起。在就诊五周前，她的膝盖撞到一辆停着的车门上，导致左侧症状加剧。她记得最初有轻微肿胀，后来消退了，但没有瘀伤。负重时疼痛加剧，尤其是左腿。检查她的下肢没有异常，只是双侧胫骨内侧近端有压痛。她最初被急诊室诊断为膝盖周围蜂窝织炎，但 C 反应蛋白仅轻微升高至 23，并被开了 5 天的口服氟氯西林。她的初级保健医生随后对深静脉血栓形成的检查结果为阴性，她的症状持续存在。
相关病史包括30余年的血清阳性侵蚀性类风湿关节炎、骨软化症和骨质疏松症。相关用药史包括钙1200mg/天、维生素D3 800单位/天、泼尼松龙5mg/天、雷贝拉唑20mg/天、叶酸10mg/周1次、甲氨蝶呤15mg静脉滴注/周1次、帕米膦酸20mg静脉滴注/3个月1次。已连续服用泼尼松龙和甲氨蝶呤7年。血液检查显示她的维生素D、钙、磷酸盐、甲状旁腺激素和碱性磷酸酶水平均在正常范围内。
我们的病人曾接受口服阿仑膦酸钠治疗三年，但由于耐受性和依从性较差，她的治疗改为静脉注射帕米膦酸钠，持续了六年。在开始双膦酸盐治疗前三年和三年后，对她的髋部和腰椎进行了双能 X 射线吸收仪 (DXA) 测量。她的髋部 T 评分从 -1.55 改善到 -1.3，腰椎 T 评分从 -2.86 改善到 -2.5。
她的风湿病医生最初采用单次关节内注射氢化可的松治疗膝盖疼痛。放射科医生报告称，随后对她的双膝进行 X 光检查时发现，她的胫骨近端内侧干骺端区域均有线性硬化区域。报告称，她的左侧变化更为明显，伴有骨膜反应，提示存在功能不全或应力性骨折。她的左股骨远端周围未显示任何 X 光变化（图 1）。
图 1
初始症状出现七个月后的前后位 X 光片显示双侧胫骨近端内侧出现骨硬化性改变，并伴有骨膜反应。
我们的病人被转诊到骨科，她说她的双膝疼痛现在已明显改善。检查发现，她步态正常，双膝轻度肿胀，左胫骨近端内侧压痛，膝盖、臀部和脚踝活动范围均等。
磁共振成像扫描结果显示，T1、T2 和短时间反转恢复图像上存在关节外线性信号变化，周围骨髓水肿与双侧胫骨近端胫腓关节水平的机能不全或应力性骨折有关。左膝还显示股骨远端有骨折线，内侧和中央水肿更明显。左内侧副韧带信号略有增加，与最近的扭伤相符，髌上脂肪垫和周围软组织水肿明显。右股骨远端有斑点状骨髓水肿，但没有显示离散的线性骨折线（图 2）。
图 2
磁共振成像冠状短反转时间反转恢复图像显示胫骨近端和左股骨远端均呈现线性信号变化，周围出现反应性变化。
她的治疗包括双膝支撑、休息以及用拐杖进行保护性负重，直到她的症状在两个月内完全消失。
我们的患者在就诊一年后接受复查，最新的 X 光片显示双膝骨折已愈合（图 3、4、5、6 和 7）。不幸的是，虽然她的膝盖症状不再是问题，但她在六个月前的一次机械跌倒后遭受了右侧股骨颈囊外骨折。该骨折已通过动态髋螺钉手术治疗，她的康复和恢复进展良好，在最后一次复查时无需任何助行器即可活动。考虑到她有多处功能不全性骨折，她的风湿病医生在过去六个月内谨慎地停止了她的静脉注射帕米膦酸盐。
图 3
诊断六个月后双侧胫骨的前后位 X 光检查结果显示症状消失且骨折愈合。
图 4
诊断六个月后左股骨前后位 X 光片显示症状消失且骨折愈合。
图 5
诊断六个月后左胫骨侧位 X 光片显示症状消失且骨折愈合。
图 6
诊断六个月后右胫骨侧位 X 光片显示症状消失且骨折愈合。
图 7
诊断六个月后症状消失，对左股骨远端进行前后位 X 光检查。
四个月前进行的 DXA 扫描显示，她的骨密度与上次结果相比没有显著变化。在此期间或之后，她的药物治疗没有做出任何其他改变。
讨论
近期，一系列病例系列和报告 [1-4,6,7,12-14] 表明长期双膦酸盐治疗与非典型近端干骺端和股骨干功能不全骨折有关。然而，大型随机试验并未显示风险显著增加或存在因果关系 [12]。我们认为，此病例表明，长期接受双膦酸盐治疗的患者发生了非典型双侧胫骨和单侧股骨功能不全骨折。之前关于非典型胫骨功能不全骨折的报告很少 [15,16]，且描述的是胫骨干骨折，而非本病例中的近端干骺端骨折。这两个病例的相似之处是，一名患者患有类风湿性关节炎 [15]，而另一名患者正在服用钙和维生素 D 补充剂 [16]。所有患者在受伤前都可以完全活动，并且骨折引起的创伤很小。
本例患者长期服用口服皮质类固醇和质子泵抑制剂，这已被确认为增加骨折风险的可能原因[4,14,17]。据报道，每日服用泼尼松龙或等效药物剂量低至 2.5 毫克至 7.5 毫克时，脊椎和非脊椎骨折的风险均增加，并且这种风险可能与每日剂量的关系比与累积剂量的关系更密切[18]。一项大型荟萃分析显示，既往和当前使用口服糖皮质激素会增加任何类型骨折的风险，男性和女性之间的相对风险无显著差异[19]。
甲氨蝶呤与功能不全性骨折之间也存在联系，尽管在类风湿性关节炎的背景下，这种联系尚未得到充分证实 [20]。研究表明，使用甲氨蝶呤会增加尿液和粪便中钙的排泄量，表明破骨细胞骨吸收增强，并对成骨细胞产生毒性作用，导致骨病。也有病例报告称，接受低剂量至中等剂量甲氨蝶呤治疗的患者发生胫骨骨折 [21]。
文献中报道，接受双膦酸盐治疗的患者发生非典型骨折的病例中，包括未服用上述任何药物的患者，因此尚未发现直接的因果关系[2,13]。
不全性骨折不同于应力性骨折，因为骨骼在矿化、弹性和损伤修复能力方面存在异常，因此正常的生理活动可能会导致骨折 [22]。大多数记录病例发生在使用阿仑膦酸盐的患者中，阿仑膦酸盐是最常用的双膦酸盐。然而，在使用伊班膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸盐和帕米膦酸盐的患者中也报告了非典型不全性骨折 [2,6,7,12,13,16,23]。在患有成骨不全症的儿童中，长期大剂量静脉注射帕米膦酸盐也与骨质硬化症的发展有关 [11]。
服用阿仑膦酸盐的患者骨活检样本的组织形态学分析此前显示骨转换严重受抑制 [4]。当然，在我们描述的病例中缺乏这种调查，在试图建立长期双膦酸盐治疗和非典型功能不全性骨折之间的关联时，这是一个限制。骨活检也可以帮助区分骨软化症和骨质疏松症作为潜在病理。
建议对长期接受双膦酸盐治疗的患者，在出现新发大腿或髋部疼痛时，应使用适当的 X 线平片进行检查 [1]。我们将此建议扩展到任何负重区域的骨骼或关节疼痛，无论是否有低能量创伤史。这一点很重要，因为前驱疼痛在其他系列中经常被报道 [2]，在我们的病例中也有。但值得注意的是，从出现症状到发现任何 X 线变化可能需要 2 到 6 周的时间。
Looser 区最常与骨软化症 [24] 有关，这可能是导致这些骨折的原因。它们具有硬化的不规则边缘，并且通常是对称的，骨上有宽阔的横向透光区，通常与受累的皮质成直角。这些变化在普通 X 光片上存在，但相当微妙（图 1）。虽然我们的患者服用补充剂来治疗骨软化症，但她的血液测试结果表明这种情况已经得到很好的控制多年。在我们这个病例中也看到了以前病例系列中典型的 X 光检查发现，即股骨近端干骺端和骨干的非典型功能不全性骨折、皮质增厚和横向骨折模式，尽管没有皮质尖刺或喙状 [13,15]。
双磷酸盐治疗的众所周知的好处超过了这种罕见的非典型骨折相对较低的风险。此外，尽管继续使用双磷酸盐治疗，大多数骨折患者似乎都会在预期的时间内完全康复。需

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