男性间变性淋巴瘤激酶阳性肺癌双侧乳腺转移：病例报告
抽象的
肺癌的远处转移常见于脑、骨和肝脏。非乳腺恶性肿瘤转移至乳腺的情况极为罕见，其临床表现尚不明确。
我们在此报告一例 51 岁的日本男性患者，该患者患有间变性淋巴瘤激酶阳性的晚期肺癌，双侧乳房发生转移。在晚期肺癌的全身治疗过程中，计算机断层扫描显示双侧乳房增大，无造影增强，这一发现与男性乳房发育症相符。虽然其他转移性病变对化疗有反应，但两个乳房肿块都像结节一样垂直生长。乳房肿块经免疫组织化学诊断为肺癌转移，并进行了手术切除。像本例中的情况一样，同时发生来自其他器官恶性肿瘤的双侧乳房转移的情况很少见。
重要的是要记住，非乳腺恶性肿瘤的乳房转移可能是有恶性肿瘤病史的患者出现异常乳房发现的一个可能原因。
背景
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一[1]。然而，非乳腺恶性肿瘤转移至乳腺的情况很少见，约占乳腺恶性肿瘤的 0.3–2.7% [2]。乳腺转移瘤的常见来源包括原发性黑色素瘤、淋巴瘤和白血病[3]。
肺癌的诊断率与乳腺癌相当，其常见转移部位是脑、骨和肝；然而，转移到乳房的情况很少见 [4,5,6]。鉴于间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 重排在所有肺癌病例中的患病率仅为 2-6%，ALK 阳性肺癌转移到乳房的情况似乎非常罕见 [7,8]。
放射学上，据报道，大多数乳腺转移瘤是在常规影像学检查中偶然发现的，这些检查用于评估有恶性肿瘤病史的患者治疗反应 [9]。此外，先前的研究报告称，非乳腺原发性转移瘤在同侧乳房中比在双侧乳房中更常见，女性比男性更常见 [10]。
这里我们报告了一例男性 ALK 阳性肺癌双侧乳房转移的病例，该转移是在全身治疗过程中发现的。
病例介绍
一名 51 岁的日本男性，东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) 0，因双侧乳头内陷逐渐进展一年、乳房肿块伴疼痛三周被转诊到我们科室。他 41 岁时确诊，患有 ALK 阳性肺癌，cT3N3M1b，IV 期，一直在接受治疗，没有合并症。没有特殊的既往病史或牙科病史，也没有口服药物。他的家族（二级亲属）中没有重大的潜在未来健康风险（包括癌症）的家族史。他不吸烟，只在社交场合喝酒。他在酒店业工作。他开始接受顺铂（75 mg/m2）和培美曲塞（500 mg/m2）联合化疗，并维持病情稳定 4 个月。治疗期间，他被招募参加 II 期临床试验，以评估阿来替尼 (300 毫克，每日两次) 对 ALK 阳性肺癌患者的疗效。通过服用阿来替尼，肺癌显著缩小，并且他已获得近 3 年的临床完全缓解。在阿来替尼治疗进展后，通过淋巴结清扫术获取肿胀轴向淋巴结样本，并使用逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 确认 ALK 基因中存在 L1196M 突变。其他 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗[色瑞替尼 (750 毫克，每日一次)、布格替尼 (180 毫克，每日一次)、劳拉替尼 (100 毫克，每日一次)] 在 9 年内依次给药。患者现年 50 岁，已接受劳拉替尼治疗 3.5 年，为评估全身治疗反应而进行的计算机断层扫描 (CT) 检查发现双侧乳房增大，且无造影增强，这一表现符合男性乳房发育症（图 1A）。患者当时并未发现自己的乳房有任何异常。这些观察结果最初让医生推测乳房增大就是男性乳房发育症，无需进一步检查。患者 51 岁时，由于肺癌性淋巴管瘤病恶化，劳拉替尼已不再有效。患者意识到双侧乳头回缩，但并不担心。劳拉替尼治疗后，患者接受由阿替利珠单抗（1200 mg）、贝伐单抗（15 mg/kg）、卡铂（AUC，5 mg/mL/min）和紫杉醇（175 mg/m2；ABCP）组成的治疗方案。开始 ABCP 治疗后共计 4 个月，两侧乳腺肿块逐渐沿垂直方向生长，类似结节，CT 增强，而包括肺癌性淋巴管瘤病在内的其他转移性病变对 ABCP 治疗有反应（图 1B）。因此，患者被怀疑患有男性乳腺癌，并咨询我们科室进行进一步评估。
图 1
患者胸部计算机断层扫描 (CT)。双侧乳房增大，无造影增强 (A)。就诊时双侧乳房肿块增大 (B)
体格检查显示血压为119/79 mmHg，心率为每分钟92次，在室内空气中脉搏血氧饱和度测得的血氧饱和度为98％。他的体温为36.5℃。入院时的实验室检查显示白细胞计数为4180 /μL，血红蛋白水平为11.0 g / dL，血小板计数为176,000 /μL。除白蛋白水平异常低（3.9 g / dL）外，包括肝功能和肾功能在内的其他生化检查未显示明显异常。癌胚抗原水平为3.4 ng / mL，细胞角蛋白片段19水平为2.1 ng / mL。没有炎症迹象，也没有感染的发现。乙肝和丙肝感染以及人类免疫缺陷病毒感染检测结果均为阴性。尿液分析显示尿比重 1.016、pH 5.5、蛋白质 1+、尿胆原±。体格检查发现双侧乳房肿块较硬，乳头回缩，右侧约 2 cm × 2 cm，左侧约 2 cm × 1 cm（图 2A）。乳房 X 线摄影显示双侧乳房乳晕下区域各有一边界不清的微分叶圆形肿块（图 2B）。超声检查显示乳头下方各有约 20 mm 的实性低回声肿块（图 2C、D）。
图 2
患者乳房图像。乳房大体外观（A）。乳房 X 线摄影显示双侧微分叶圆形肿块（B）。超声检查显示右乳房（C）和左乳房（D）乳晕下区域有低回声不规则肿块
乳腺肿块穿刺活检标本病理分析显示，乳腺病变为腺癌，形态学特征与同一患者以前采集的原发性肺癌标本相似（图3A、B）。免疫组化检查显示甲状腺转录因子1（TTF-1）、ALK和细胞角蛋白（CK）7呈阳性，乳腺珠蛋白、雌激素受体、大体囊性疾病液体蛋白15和CK20呈阴性（图3C-F）。这些发现表明乳腺肿块是肺癌的转移。
图 3
组织学发现。根据腋窝淋巴结活检诊断出的原发性肺腺癌 [苏木精和伊红 (HE)，×20] (A)；左乳房癌细胞 (HE，×20) (B)；ALK 免疫组织化学染色阳性 (×20) (C)；TTF-1 免疫组织化学染色阳性 (×20) (D)，乳腺珠蛋白免疫组织化学染色阴性 (×20) (E)，雌激素受体免疫组织化学染色阴性 (×20) (F)
患者接受双侧乳腺肿瘤切除术，病理诊断为肺癌转移，穿刺活检证实为双侧肿瘤。随后RT-PCR检测结果显示乳腺肿瘤存在G1202R突变，L1196M突变。双侧乳腺肿瘤切除后未发现进展病灶，因此继续接受ABCP治疗。完成4个周期ABCP治疗后，患者继续接受阿替利珠单抗和贝伐珠单抗维持治疗。截至肿瘤切除后8个月，患者病情稳定。
讨论和结论
本文介绍了一位 ALK 阳性肺癌男性患者的病例，他的双侧乳房肿块最初被误诊为男性乳房发育症，但后来被确诊为双侧乳房转移。肺癌乳房转移的诊断被推迟到 CT 首次发现乳房肿块近一年后才做出。本报告说明了当患者有非乳腺恶性肿瘤的临床病史时，临床怀疑乳房转移的重要性。
据报道，非乳腺恶性肿瘤乳腺转移患者的常见症状包括可触及的乳腺肿块，就像原发性乳腺癌患者一样 [11]。在本例中，由于每个乳头后面都有一个转移性肿瘤，因此在可触及的坚硬肿块之前就观察到了回缩的乳头。当男性患者出现单侧乳房肿块或双侧乳房肿块（位于一个或两个乳头后面）时，还应将男性乳房发育症视为一种鉴别诊断 [12]。某些影像学检查，如乳房 X 线摄影和乳房超声检查，可以发现乳房组织的异常生长，并有助于男性乳房发育症和乳腺恶性肿瘤的鉴别诊断 [13]。然而，双侧乳房增大位于乳头正下方，且 CT 扫描无造影增强，这被认为符合男性乳房发育症的特征。影像学发现在提示乳腺肿瘤方面也起着重要作用；然而，它们在区分原发性乳腺癌和乳房转移瘤方面特异性较低 [14]。在本病例中，除不断增大的乳房肿块外，转移性病变保持稳定；因此，

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