接受地诺单抗治疗的乳腺癌骨转移患者非典型胫骨骨折：病例报告及文献综述
抽象的
地诺单抗疗法通常用于减少转移性骨病中的骨骼相关事件。另一方面，接受地诺单抗治疗的转移性骨病患者中也出现了一些非典型股骨骨折的情况。在本病例报告中，我们描述了一名因乳腺癌而患有转移性骨病的患者，该患者使用地诺单抗 4 年来预防骨骼相关事件，并发生了非典型胫骨骨折。
我们在此报告一名 82 岁日本女性的病例，该女性每年接受一次地诺单抗静脉注射，持续 4 年，并出现符合非典型骨折标准的骨折，但位于胫骨骨干。4 年前，她被发现患有 4 期乳腺癌，伴有多处骨转移。她因胫骨疼痛而难以行走，并接受了手术治疗。手术四个月后，胫骨骨折部位出现骨融合。
对于长期使用地诺单抗预防转移性骨病骨骼相关事件的患者，需注意胫骨和大腿疼痛，并检查是否有非典型胫骨骨折的征兆，以留意非典型股骨骨折。
背景
抗骨吸收药物对乳腺癌相关骨转移患者有效，可预防骨骼相关事件 (SRE) 的发生。这些药物包括唑来膦酸、帕米膦酸盐和地舒单抗 [1,2,3,4]。地舒单抗疗法通常用于降低转移性骨病 (MBD) 中的 SRE [5]。另一方面，在报道地舒单抗效果的文献中，使用地舒单抗治疗的 MBD 患者中出现了一些非典型股骨骨折 (AFF) 病例 [5,6,7]。在本病例报告中，我们描述了一名因乳腺癌而患有 MBD 的患者，该患者使用地舒单抗 4 年来预防 SRE，并发生了非典型胫骨骨折 (ATF)。我们报告此病例是因为这是一个罕见的 ATF 病例，可能是已知的第一例，可能是由地舒单抗引起的。
病例介绍
我们在此报告一名 82 岁日本女性的病例，该女性已接受 4 年的每年静脉注射地诺单抗，并出现符合非典型骨折标准的骨折，但位于胫骨骨干。没有使用双膦酸盐或口服糖皮质激素的病史。4 年前，她被发现患有 4 期乳腺癌，并伴有多处骨转移。从那时起，她一直接受芳香化酶抑制剂和地诺单抗治疗。
患者无明显外伤史。一天，她在行走时，左小腿出现疼痛。疼痛发生几天后，她去了骨科门诊。初次就诊的X光片如下图所示（图1a和b）​​。
图 1
她因胫骨疼痛初次就诊时的 X 光片。“喙状征”（白色箭头）是由于胫骨近端三分之一内侧皮质局部骨内膜增厚而出现的
由于骨折未伴有脱位，她在家中接受左腿全负重随访。初次就诊后，疼痛持续了一个月，并且由于胫骨疼痛，她行走困难。她再次来到骨科门诊，X 光片显示左胫骨骨干近端 1/3 处横向骨折，无移位（图 2a 和 b）。
图 2
X 光片显示左胫骨近端三分之一处横向骨折，无移位。a左胫骨前后位 (AP) 视图。b左胫骨侧位视图。c腰椎侧位视图。有多个腰椎转移瘤；骨盆前后位 X 光片。还有多个骨转移瘤
4 年前，由于乳腺癌，她的多处脊柱和骨盆骨出现多处骨转移。（图 2c 和 d）。
胫骨骨折也被认为是由转移性骨肿瘤引起的病理性骨折的鉴别诊断。因此，患者接受了额外的影像学检查，包括 CT 和 MRI 扫描。CT 和 MRI 图像未显示任何提示转移性骨肿瘤的阳性发现，但也不能排除这种可能性。骨折时，血清骨代谢和癌症标志物的生化参数为 25-羟基维生素 D 32 ng/mL、总钙 10.3 mg/dL、抗酒石酸酸性磷酸酶 5b (TRACP-5b) 192 mU/dL、癌胚抗原 (CEA) 66.3 ng/mL 和癌抗原 15-3 (CA15-3) 109.7 U/mL。
她的胫骨骨折类型符合非典型骨折的所有主要标准（除了位置）和几个次要标准。根据这些发现，我们怀疑她的胫骨骨折是非典型的。
她因疼痛而行走困难，接受了手术治疗。治疗方法是髓内钉，疼痛立即得到缓解（图 3a 和 b）。在髓内扩孔过程中，获取了骨折髓腔内的松质骨。内侧骨折部位附近的皮肤也被切开，并收集骨折部位周围的外骨膜和骨组织。对两个骨组织样本进行了病理检查。两个样本均未发现可视为乳腺癌相关骨转移的肿瘤性改变。因此，我们排除了乳腺癌骨转移导致的病理性骨折，并将她的胫骨骨折诊断为 ATF。手术四个月后，骨折部位出现骨融合（图 4a 和 b）。
图 3
这是她手术后小腿的双向 X 光片。所用的髓内钉是胫骨钉高级版（φ10.0 毫米，长度 270 毫米，DePuy Synthes，宾夕法尼亚州保利）
图 4
手术后 4 个月小腿双向 X 光片。骨折愈合
查阅文献后，我们发现，之前仅有三例使用地舒单抗治疗非典型胫骨骨折的报道。我们在 PubMed 数据库中搜索了与非典型胫骨骨折相关的论文，发现了 97 篇参考文献。在检查了所有标题和摘要后，我们发现了三例与地舒单抗治疗相关的非典型胫骨骨折报道 [8,9,10]。结果如表 1 所示。
其中一例患者患有股骨巨细胞瘤，每月接受一次 120 毫克地诺单抗治疗，剂量与本例相同。三份报告均描述了双侧胫骨病变。本研究中的患者右胫骨无疼痛，右胫骨亦无左胫骨 X 射线图像中所观察到的皮质增厚（喙征）。住院期间获得了收集本病例报告中所呈现数据的知情同意书，并由患者本人签署。
讨论和结论
一项对接受地诺单抗治疗 MBD 患者的回顾性分析显示，AFF 的发生率为 0.4%–1.8%。AFF 是与使用地诺单抗有关的已知不良事件 [6,7]。骨质疏松症每 6 个月用 60 毫克地诺单抗治疗，而骨转移则每月用 120 毫克治疗一次。使用治疗骨质疏松症剂量的地诺单抗后，AFF 的发生率非常罕见，Henry 等人报告称 2626 例中仅有 1 例 [11]。Takahashi 等人报告称，长期服用地诺单抗（剂量为 120 毫克）是 MBD 患者 AFF 的危险因素，唑来膦酸也是如此 [7]。
目前尚不清楚发生 AFF 的风险是否也与发生 ATF 的风险有关。然而，如下文所述，患者有长期使用高剂量地诺单抗和赫赛汀的病史，先前的文献中认为这些药物是 MBD 患者发生 AFF 的危险因素 [6,7]。在本例中，该药物用于预防 SRE，每月注射一次 120 毫克。当用于治疗骨质疏松症时，每 6 个月注射一次，但对于 MBD 患者，每月注射 120 毫克以预防 SRE。据报道，注射时间也是 MBD 患者 AFF 的一个危险因素。特别需要注意的是，使用地诺单抗超过 3.5 年会带来风险 [7]。在本例中，患者接受地诺单抗治疗的时间长达 4 年。长期注射地舒单抗和在服用地舒单抗之前服用唑来膦酸也被认为是 MBD 患者发生 AFF 的危险因素 [7]。该患者之前没有服用唑来膦酸的病史。此外，在服用大剂量地舒单抗期间，除了长期使用地舒单抗和之前服用唑来膦酸外，同时使用芳香化酶抑制剂会增加 MBD 患者发生 AFF 的风险 [6]。患者在 4 年期间继续使用赫赛汀和地舒单抗，这可能是骨折的危险因素。
If a low bone metabolic turnover caused atypical femoral [12], ulnar [13,14], and tibial fractures, as described in previous reports [10], then it is pos

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