肌萎缩侧索硬化症心脏传导阻滞的自主神经病因：一例病例报告
抽象的
肌萎缩侧索硬化症相关的心血管后果相对未被充分重视。该疾病引起自主神经元的系统性退化，导致自主神经功能障碍。因此，我们推测肌萎缩侧索硬化症患者可能容易出现心脏传导障碍。
一名 65 岁的白人男性患有晚期肌萎缩侧索硬化症，出现进行性呼吸困难和心悸。先前的评估将他的呼吸困难归因于神经肌肉无力，并对他进行了肺部评估。肺功能测试未表明病情较基线恶化。心电图显示新发三度房室传导阻滞。先前的心电图显示窦性心律正常。超声心动图显示心脏结构正常，无明显瓣膜疾病。医生建议他安装永久性双腔起搏器进行确定性治疗，但他拒绝了。
我们认为他的症状可能与房室传导阻滞有关。晚期肌萎缩侧索硬化症患者的心率变异性会丧失，血管舒缩反应会增强。随着病情的进展，交感神经失神经支配和迷走神经占主导地位会导致房室传导阻滞的发生。我们使用 Explorys 数据库对肌萎缩侧索硬化症和心脏传导阻滞患者进行了查询。与普通人群相比，该病患者的心脏传导阻滞患病率估计高 25%。这是首次报道试图描述房室传导阻滞与肌萎缩侧索硬化症之间的关系的病例。
介绍
肌萎缩侧索硬化症 (ALS) 相关的心血管后果相对未被充分重视。该疾病的特征性后果是与自主神经系统相关的紊乱，包括调节血压、心率和其他稳态功能（如消化和体温调节）的关键机制。ALS 最初通过引起神经元退化来影响自主神经系统，导致交感神经占主导地位和迷走神经退化。ALS 患者会丧失压力反射反应，并且节前交感神经节会受到干扰。因此，我们假设 ALS 患者可能容易出现心脏传导障碍。然后，我们通过国家数据库检查了心脏传导阻滞的患病率，并进行了文献检索，以解释 ALS 患者心脏传导阻滞的发病机制。
病例介绍
我们的病人是一名 65 岁的白人男性，有 18 个月的 ALS 病史，表现为进行性呼吸困难和心悸。之前对他的呼吸困难的评估将原因归咎于神经肌肉无力，并对他进行了肺部检查。胸部 X 光检查显示肺部清晰。他的动脉血气显示 pH 值为 7.4，二氧化碳分压为 62，氧分压为 117，吸入氧分数为 40%，同时的血液化学显示血清碳酸氢盐升高，均与慢性二氧化碳滞留相符。肺功能测试表明 1 秒用力呼气量 (FEV1) 为 79%，FEV1/用力肺活量为 >80%。这些肺功能测试并未显示出与基线相比的显著下降。心电图 (ECG) 显示血流动力学稳定的新发三度房室 (AV) 传导阻滞，交界性逸出率为每分钟 50 次（图 1）。先前获得的心电图显示窦性心律正常。进一步检查发现，他在家中或住院期间未服用具有房室结阻滞特性的药物。超声心动图显示心脏结构正常，左心室尺寸和功能正常，没有显著的瓣膜疾病。医生建议他安装永久性双腔起搏器进行确定性治疗，但他拒绝了。
图 1
在这张 12 导联心电图上，患者出现完全性心脏传导阻滞，逸搏心律为每分钟 50 次。
我们认为他的症状可能归因于房室传导阻滞。最初的呼吸困难和心悸症状最初归因于运动期间的 ALS 神经肌肉无力。狭窄的复杂逸搏节律表明阻滞发生在房室结水平或以上，房室结是自主神经系统支配的区域。ALS 作为房室传导阻滞病因的作用此前尚未见报道。然而，鉴于自主神经功能障碍与 ALS 的关联，传导异常可能是可以预料的。
确定疾病的关联可能很困难，而且通常需要大量数据集才能得出结论。Explorys 平台是一个汇总标准化和规范化电子健康记录数据的系统，这些数据目前来自美国 13 个医疗保健系统和数千个代表 1500 万患者的提供商系统。我们使用 Explorys Explore 工具对患有 ALS 和任何程度心脏传导阻滞（1 度、2 度和 3 度）的患者进行了查询，使用国际疾病分类第九版对两种疾病的诊断代码（ALS = 335.20，心脏传导阻滞 = 426.0、426.11、426.12、426.13）。我们试图确定普通人群和 ALS 患者中心脏传导阻滞患病率的差异。
在 Explorys 中，有 14,092,470 名患者，其中 3470 名患有 ALS。73,801 名非 ALS 患者和 30 名 ALS 患者出现心脏传导阻滞。普通人群中心脏传导阻滞的诊断患病率为 0.52%。在 ALS 中，心脏传导阻滞的诊断患病率为 0.86%。因此，估计 ALS 患者的心脏传导阻滞患病率差异高出 25%（P 值 0.01；置信区间 0.002 至 0.100）。
讨论
ALS 是一种影响上、下运动神经元的神经退行性疾病。患者最终会死于全身瘫痪和呼吸衰竭。研究工作主要集中于改善和预防神经肌肉进一步恶化以及呼吸衰竭的治疗。
与 ALS 相关的心血管后果相对未被重视。事实上，人们认为 ALS 很少伴有心脏病 [1]。与帕金森病和 Shy-Drager 综合征一样，ALS 会影响自主神经系统，而自主神经系统有助于调节心率、血压和其他稳态功能。事实上，自主神经功能障碍的病程始于迷走神经功能减退和交感神经功能占主导地位，随后是交感神经失调和迷走神经功能占主导地位。因此，ALS 患者可能会出现心悸、头晕、呼吸困难和晕厥，这并不奇怪 [2,3]。然而，人们对 ALS 对心律失常的影响了解甚少。鉴于 ALS 患者通常主要有呼吸道症状，心律失常的诊断和治疗可能很困难。认识到自主神经反射环路受损是导致这些心脏表现的原因之一，并且是疾病自然进展的一部分，对于检测和诊断是必要的。
ALS 中的自主神经功能障碍很常见。自主神经异常最早是在小规模系列研究中报告的，这些研究显示持续握手时血压会降低 [4]。后来的观察描述了交感神经和副交感神经紧张之间的差异。事实上，ALS 患者经常表现出延髓功能障碍，影响中枢介导的迷走神经和交感神经，从而导致更严重的自主神经功能障碍。
ALS 对自主神经系统的影响是交感神经占主导地位和迷走神经功能退化 [5,6]。心血管自主神经测试包括心率变异性分析和压力反射功能分析，用于研究这些影响 [2,3]。自主神经反射环路中断对心血管系统的影响包括变时性功能不全和血管舒缩不稳定。先前测量肌肉交感神经活动的研究表明，ALS 中的交感神经激活水平更高 [2,7]。使用 ALS 小鼠模型（超氧化物歧化酶 1，SOD1，基因敲除小鼠）的动物研究表明，与野生型相比，输注吗啡会导致持续性瞳孔散大。这表明 ALS 小鼠的交感神经活动更强 [8,9]。
此外，ALS 患者还会出现压力反射反应丧失和节前交感神经节紊乱 [10,11]。使用压力反射刺激的研究表明迷走神经反应受损，而交感神经激活保留或增强 [5]。例如，ALS 患者的血压升高可描述为不成比例的 α 交感神经过度活跃。此外，ALS 患者的心率变异性丧失和血管舒缩反应增强 [3,12]。血压和心率不一致反映了交感神经和副交感神经系统失衡。
心血管自主神经功能障碍是导致该病发病率增加的原因之一。ALS 中自主神经功能障碍的进展可能未被充分报道。如前所述，交感神经占主导地位且迷走神经功能减弱往往发生在疾病早期。然而，在晚期 ALS 中，脊髓交感神经节（称为中间外侧核）也会发生退化 [6,13,14]。除了晚期中枢交感神经衰竭外，外周交感神经也会退化。使用交感皮肤反应的电生理测试表明，交感神经传出神经的连续丧失发生在疾病进展的晚期 [15]。使用甲碘苄胍单光子发射计算机断层扫描 (SPECT) 也显示出心脏交感神经失神经支配的证据 [16]。心脏交感神经失神经支配的一个标志是心电图相关的 QT 间期延长 [13]。不均匀的 QT 延长可能使患者容易出现危及生命的心律失常。
ALS 相关的心律失常可能是自主神经功能障碍的结果。最常见的心律失常表现是迷走神经撤离导致的窦性心动过速、QT 间期延长和交感神经失神经支配导致的心动过缓 [10]。自主神经反射环路中断会阻止交感神经激活血管运动 α 受体，从而通过迷走神经机制中断心动过速。
在药物治疗研究中，ALS 患者交感神经紧张异常增强，导致高血压和心动过速的定向治疗变得困难。在低剂量酚妥拉明（一种 α 拮抗剂）的输注实验中，血压急剧下降，心率仅略有增加。同样，普萘洛尔的 β 拮抗作用也会导致血压和心率显著下降，并伴有长时间心动过缓 [17]。一项研究报告称，交感神经失神经支配会导致心脏复极延迟，从而导致 QT 间期延长 [13]。
同样，ALS 中的心动过缓也可以通过交感神经失神经支配，随后迷走神经功能占主导地位来解释。自主神经功能障碍始于迷走神经释放，交感神经紧张增强，导致心动过速。随着患者在 ALS 中的后期进展，交感神经失神经支配，随后迷走神经占主导地位，导致心动过缓的发生 [6,13]。一项研究检查了迷走神经紧张对窦房结和房室结的

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