进行性肺纤维化患者开始使用尼达尼布后出现无症状血小板减少症：病例报告及文献综述
抽象的
尼达尼布是用于治疗特发性肺纤维化、系统性硬化症-间质性肺病和进行性肺纤维化的主要抗纤维化药物，有药物性血小板减少症的零星报告。
一名 60 岁亚洲男性患者，无血小板减少病史，接受尼达尼布治疗进行性肺纤维化。使用尼达尼布后，血小板计数迅速下降，停药后逐渐恢复，同时使用血小板生成素受体激动剂。
根据有限报告的经验，尼达尼布引起的血小板减少症通常是可逆且可控制的。服用该药物的患者应密切监测血小板计数。
介绍
尼达尼布是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，主要靶向血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR) 和血管内皮生长因子受体 (VEGFR) [1]。它具有显著的抗纤维化特性，已被批准用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)、系统性硬化症-间质性肺病 (SSc-ILD) 和进行性肺纤维化 (PPF)。除了抗纤维化作用外，尼达尼布对上述受体的抑制还会破坏血管生成和凝血过程，导致临床试验和上市后监测中观察到的出血事件 [2]。此外，尼达尼布诱发的血小板减少症虽然罕见，但已被确定为一种潜在的严重副作用。本研究通过介绍一例在开始尼达尼布治疗后不久发生的无症状血小板减少症病例以及对类似病例的回顾，为有关尼达尼布诱发的血小板减少症的有限文献做出了贡献。据我们所知，这是第一项报告尼达尼布诱发的血小板减少症在具有自身免疫特征并被诊断为 PPF 的患者中发生的研究。
病例报告
一名 60 岁的亚裔男性因咳嗽伴有痰及进行性呼吸困难入院。4 年前，他被诊断患有具有自身免疫特征的间质性肺炎 (IPAF)，表现为劳力性呼吸困难，计算机断层扫描 (CT) 扫描显示间质性肺炎，并有抗核抗体 (ANA) (1:1000) 和抗 Mi-2 抗体。他没有皮肤病变或肌肉无力，双侧大腿肌肉磁共振成像 (MRI) 扫描和肌电图检查结果正常。他已接受长期皮质类固醇治疗 2 年，每日服用 5 毫克泼尼松。两个月前，他的呼吸困难在一次流感感染后加重，并伴有咳嗽伴有痰。初始血液检查显示血小板计数正常为 258 × 109/L，白细胞计数升高为 10.15 × 109/L，C 反应蛋白为 36.5 mg/L。降钙素原 (PCT)、(1,3)-β-d-葡聚糖和半乳甘露聚糖检测阴性。自身免疫试验显示抗 Mi2 抗体阳性。CT 扫描（图 1）显示网状间隔增厚增加，牵引性支气管扩张加重，新出现的毛玻璃影分布在支气管血管束和胸膜下区域。肺功能测试显示用力肺活量 (FVC) 与 15 个月前的结果相比下降了 24.1%。确诊为 PPF。皮质类固醇剂量增加至 20 mg/天甲基强的松龙，尼达尼布 150 mg 每日两次给药，由于不能排除感染，同时使用头孢曲松。经过这种治疗，患者的呼吸困难和咳嗽症状得到明显缓解。
图 1
胸部计算机断层扫描 (CT) 发现。网状隔膜增厚、牵引性支气管扩张恶化，以及新出现的毛玻璃影分布于支气管血管束和胸膜下区域
患者既往无血小板减少病史，服用尼达尼布后第四天血小板计数仍正常，但服用尼达尼布第八天血小板计数降至39 × 109/L（图2），d-二聚体和纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物（FDP）正常。双下肢静脉超声检查未见血栓，无肝硬化或脾肿大征象。最近一次流感感染发生在血小板减少发作前2个多月。同时服用的药物包括甲基强的松龙、头孢曲松和碳酸钙，不包括常见的血小板减少症病因。进一步检查未发现血清中存在血小板特异性自身抗体。
图 2
自开始使用尼达尼布以来血小板计数变化
患者血小板减少疑似与尼达尼布有关，故在出现血小板减少时立即停药，停药后第五天血小板计数降至12 × 109/L。患者输注单次成人剂量的血小板，并开始使用血小板生成素受体激动剂海曲波帕胺，剂量为2.5 mg/天。随后，血小板计数逐渐回升至停用尼达尼布后第17天的39 × 109/L。由于血小板计数上升相对较慢，将海曲波帕胺剂量增加至5 mg/天，3天后血小板计数升至58 × 109/L。患者病情好转后出院回家，继续使用海曲波帕胺治疗。出院后1周血小板计数进一步回升至240×109/L，此后一直稳定在正常水平。值得注意的是，血小板减少期间未观察到出血事件。
讨论
尼达尼布是一种小分子非选择性酪氨酸激酶抑制剂，靶向肺纤维化信号通路中的关键受体，包括血管内皮生长因子受体 (VEGFR1-3)、血小板衍生生长因子受体 (PDGFRα 和 β) 和成纤维细胞生长因子受体 (FGFR1-4) [1]。尼达尼布已在 80 多个国家获批用于治疗特发性肺纤维化 (IPF)，并已证明对发展为 PPF 的非特发性肺纤维化 (ILD) 患者有效。高达 18-32% 的非特发性肺纤维化 (ILD) 患者有发展为 PPF 的风险，导致肺功能迅速下降、生活质量下降和过早死亡。继 INBUILD 试验 [3] 取得积极结果后，尼达尼布于 2020 年获准用于 PPF 治疗。血小板减少症是尼达尼布的一种罕见副作用，已有 3 例报告，发病时间各不相同，如表 1 所列。最近的一份报告强调了在开始使用尼达尼布 3 个月后发生血小板减少症 [4]。在 Ochiet al. 的另一项研究中，在服用尼达尼布 1 个月后观察到血小板计数下降 [5]。在本病例中，血小板减少症发展迅速，血小板计数在服用尼达尼布后第 8 天显着下降，与药物引起的血小板减少症 (DIT) 模式一致，即血小板计数通常在给药后 5-10 天减少 [6]。患者出现了轻微至中度出血，这可能受到同时服用药物的影响，如 Dumicet al. 的案例研究中所见，一名服用阿司匹林的患者尽管出现轻微的血小板减少症，但仍然容易出现瘀伤 [4]。
诊断 DIT 是一个具有挑战性且排他性的过程。在这个特殊的病例中，基于几个因素考虑了尼达尼布诱发血小板减少的可能性。首先，患者以前没有血小板减少病史，这排除了范康尼贫血等先天性疾病。其次，开始服用尼达尼布时血清血小板计数下降，停药后增加，尽管速度缓慢。此外，患者还服用甲基强的松龙、头孢曲松和碳酸钙。其中，据报道头孢曲松在一例病例中诱发了血栓性血小板减少性紫癜 (TTP) [8]，而我们的患者没有其他 TTP 的迹象（胆红素水平正常、无贫血和肾功能不受干扰）。此外，患者每日接受 2g 标准剂量的头孢曲松，而回顾性分析表明，除标准剂量外，高剂量的头孢曲松与血小板减少有关 [9]。此外，对血小板减少症的其他潜在获得性病因进行彻底调查后，未发现如下所示的常见诱因。
免疫性血小板减少症可表现为原发性疾病，也可表现为自身免疫性疾病、感染和药物等各种诱因的继发性疾病。在这两种情况下，抗血小板特异性抗体的存在都是一个关键特征。原发性免疫性血小板减少症是血小板计数低的常见原因，这是由于身体对血小板抗原的自我耐受性丧失以及体液和细胞免疫的异常激活，导致抗血小板糖蛋白自身抗体的出现。继发性免疫性血小板减少症常见于自身免疫性结缔组织疾病，尤其是系统性红斑狼疮和原发性干燥综合征 (pSS)。与皮肌炎相关的血小板减少症很少见，报告很少。这些病例中有相当一部分显示抗血小板自身抗体呈阳性 [10]。我们的患者抗 Mi2 抗体（一种肌炎特异性自身抗体）检测呈阳性，但没有明显的皮肤病变或肌病症状，因此未被诊断为皮肌炎。有趣的是，这种抗体的存在是在 3 年前检测到的，而对血小板计数没有任何影响。药物可诱导血小板特异性糖蛋白自身抗体，尼达尼布也可能以免疫依赖性方式诱导血小板减少，正如 Yusuke Ochi 的案例研究所证明的那样，该研究观察到高水平的血清 PA-IgG，表明对血小板存在自身免疫作用。但我们的患者血清中未检测到血小板特异性糖蛋白自身抗体，暗示血小板减少症可能存在非免疫机制。
许多病毒感染之后或期间也会发生血小板减少症，而其根本原因仍然难以捉摸。在这种情况下，流感感染被推测是间质性肺病加剧的诱因，但不是感染后 2 个月发生血小板减少症的直接原因。相反，在甲型流感/H1N1 病毒的急性感染期观察到血小板计数减少 [11]。检查并排除了已知会导致血小板减少症的其他病毒感染，例如人类免疫缺陷病毒 (HIV) 和乙型/丙型肝炎病毒。没有观察到幽门螺杆菌感染的证据，也没有弥漫性血管内凝血、TTP（如上所

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