格雷格头颅多指并指综合征的自闭症症状：一份家庭病例报告
抽象的
Greig 头多指并指综合征是一种罕见的多重先天畸形综合征，其特征为多指并指（前轴或混合前轴和后轴）、大头畸形和眼距过宽三联征。人们对该综合征的神经心理学表型和发育特征知之甚少。
我们描述了一名 7 岁意大利白人男孩的临床特征，该男孩患有 Greig 头多指综合征，同时患有自闭症谱系障碍，以及他 45 岁的白人父亲的病例，他携带相同的 GLI3 基因点缺失 (c.3677del)，并表现出亚临床自闭症症状。我们对孩子的认知、适应、社交沟通和行为技能进行了神经精神评估。与此同时，父亲接受了首次认知技能和自闭症症状的精神评估。
我们报告了首例临床描述，表明同一家族中两名具有相同基因点缺失的成员的自闭症症状与 Greig 头多指综合征之间存在关联。需要进一步研究才能得出关于 Greig 头多指综合征与自闭症之间关联的准确结论。
背景
Greig 头多指综合征 (GCPS)，人类孟德尔遗传在线数据库 (OMIM) 175700，是一种罕见的（估计发病率为 1-9/1,000,000）多发性先天性畸形综合征，以常染色体显性模式遗传 [1]。转录因子基因 GLI3 的 7p14.1 染色体上的功能缺失突变决定了 GCPS，该基因与 Pallister-Hall 综合征（OMIM 146510）等位基因 [2]。GLI3 基因调节细胞生长、增殖和特化（四肢、大脑），其表达在发育早期阶段至关重要 [3]。
该综合征的临床特征为典型的三联征：多指并指（前轴畸形或前轴和后轴混合）、大头畸形和眼距过宽 [4]。然而，该综合征的表型变异范围很广，在疾病的表现力和严重程度方面，主要临床表现也存在很大差异 [1,4]。
目前人们对该综合征的神经心理学表型和发育特征知之甚少。智力障碍和发育迟缓不是典型综合征的常见表现 [1]。到目前为止，据我们所知，文献中只有一项研究报告称，11-20% 的 GCPS 患者有轻度至重度发育迟缓 [5]。智力障碍和发育迟缓以及脑积水和癫痫发作属于更严重的临床表型 [4,6,7]，与一种预后更差的变异性疾病有关：Greig 头颅多指并指相邻基因综合征 (GCPS-CGS)，由 GLI3 基因中大于 1 Mb 的突变引起 [8,9]。
To the best of our knowledge, autistic symptoms have not been previously described in association with GCPS neither in the classical syndrome nor in its variant form (GCPS-CGS).We describe the case of a 7-year-old boy affected by GCPS and autism spectrum disorder (ASD) and the case of his 45-year-old father, also affected by the syndrome and with subclinical autistic symptoms.
病例介绍
一名患有 GCPS 和 ASD 的 7 岁意大利白人男孩被转诊至我们的儿童精神病科进行神经精神评估。
该儿童父母为非近亲结婚的白人，妊娠 40 周时通过阴道分娩出生。报告称此前曾发生过自然流产。他的出生体重为 3070 克（15-50 百分位数），身长 49 厘米（15-50 百分位数），头围 34 厘米（15-50 百分位数），APGAR 指数 9-10。他出生时双手多指畸形（右手多出两根手指，第 5-6 根手指部分并指畸形；左手多出一根手指），右脚多出一根脚趾，6 个月大时通过手术矫正。在围产期早期，由于观察到畸形特征，该儿童接受了脑部超声检查（结果为正常）和遗传咨询，但无后续遗传筛查的具体指征。
运动发育里程碑正常实现。有语言发育迟缓史：18 个月时说出第一个词，随后语言发育倒退。在 30 个月左右时，限制性和重复性行为 (RRB)、社交退缩、缺乏假装游戏以及沟通技巧差是父母的主要担忧。基于这些临床特征，3 岁时诊断为 ASD，因此他开始接受应用行为分析 (ABA) 行为疗法（每周 12 小时）。
该患儿及其父亲分别在3岁时和42岁时临床怀疑患有GCPS，后来通过直接测序和多重连接依赖性探针扩增（MLPA）在分子水平上进行确认：“单核苷酸缺失c.3677del杂合子，父系遗传的点突变，此前未描述过，位于与GCPS相关的基因区域，导致移码突变和插入过早终止密码子（Pro1226Glnfs4）导致GLI3蛋白截短”（色谱图见图1）。
图 1
序列色谱图。序列色谱图显示与正常对照相比的点突变（GLI3 基因中的 c.3677del）
6 岁时进行的脑磁共振成像显示脑室幕上系统不对称（右侧主要表现）和透明隔侧向偏斜；而常规和睡眠诱发的脑电图记录到入睡阶段出现弥漫性阵发性异常活动，并在睡眠期间减少。
未报告临床癫痫病史。睡眠/觉醒周期规律。报告显示从 30 个月大开始出现食物选择性。
我们在他 7 岁 5 个月大时对他进行了临床检查，他体重 26 公斤（50-85 百分位），身高 126 厘米（50-85 百分位），头围 54.3 厘米（98 百分位）；他有额头隆起、前额突出、眼距过宽、鼻梁扁平和耳位低等症状。神经系统检查显示脑神经正常，肌肉向性和张力正常。未观察到感觉或自主神经受累。上肢和下肢深腱反射正常。由于缺乏协作，睁眼进行的指鼻试验显示轻度犹豫。观察到广泛的韧带疲劳和上肢力量轻度不足。
我们通过标准化工具对认知、适应、社会沟通和行为技能进行了神经精神学评估（见表 1）；具体来说，我们采用了莱特国际绩效量表第三版（Leiter-3）[10] 和彩色渐进矩阵（CPM）[11]，结果显示非语言智商 (IQ) 为 71，包容性在 10 到 25 百分位数之间（范围 75-85）。
适应性行为评估系统第二版（ABAS-II）[12] 是一份由护理人员填写的问卷，对四大主要领域（一般适应性、概念性、社会性、实践性）中的十个适应性领域进行了评估。结果显示，所有评估领域的适应性技能均低于平均水平（见表 1）。
通过临床观察和自闭症诊断观察量表第二版 (ADOS-2) 的实施，先前的 ASD 诊断得以确认，该量表是评估和诊断自闭症的金标准工具 [13]。我们执行了模块 1，该模块适用于 30 个月以上、口头语言由单个单词组成的儿童。诊断算法分为两个主要领域：社会情感 (SA) 和 RRB。获得的总分 (SA 16 + RRB 7 = 23) 超过了自闭症诊断的临界值 (16)。最后，通过校准严重程度评分 (ADOS-CSS) 测量了中等程度的 ASD 症状严重程度。
一份由父母填写的社会反应量表（SRS）[14]显示，孩子的社会关系存在中度缺陷，这损害了他的一般功能。
最后，除了调查焦虑问题的领域的分数处于边缘水平（见表1）外，照顾者报告的儿童行为检查表（CBCL）[15]中没有发现任何重大问题行为。
父亲的临床和分子诊断为 GCPS，这与他儿子的遗传咨询同时进行。两人都携带相同的 GLI3 基因单核苷酸缺失 (c.3677del)。直到 42 岁，他才接受过基因检查。
他出生于意大利非近亲结婚的白人家庭，父母患有手部和右脚后轴性多指畸形和先

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