呋喃妥因引发的自身免疫性肝炎：一系列病例
抽象的
药物偶尔会引发自身免疫性肝病。
三名白人女性（年龄分别为 65、42 和 74 岁）长期服用呋喃妥因预防复发性尿路感染，结果患上了肝炎肝病。血清学自身抗体谱和肝组织学表现与自身免疫性肝炎相符。其中两名患者出现黄疸，一名因肝功能衰竭而需要长期住院。这三名患者均停用呋喃妥因，并接受长期免疫抑制治疗，包括泼尼松龙和硫唑嘌呤或霉酚酸酯。患者反应良好，肝脏生物化学在几个月内恢复正常。
尽管呋喃妥因很少引起自身免疫性肝炎，但这种抗菌药物越来越多地被用作复发性尿路感染的长期预防药物。开具长期呋喃妥因治疗处方的全科医生和泌尿科医生应注意这种不良反应。
介绍
自身免疫性肝病是女性慢性肝炎的常见病因。尽管自身免疫性肝病通常没有可识别的诱因，但包括甲基多巴 [1] 和米诺环素 [2] 在内的一些药物与自身免疫性肝病有关。抗菌药物呋喃妥因也很少与自身免疫性肝炎有关。我们在此报告三名患有肝炎的患者，其中呋喃妥因被认为是病因学上重要的因素。
一名 65 岁的白人退休女警出现非特异性腹部不适、恶心和嗜睡症状。她后来出现黄疸，尿液呈深色，粪便呈浅色。她曾患过肠易激综合征、慢性腰背痛和复发性尿路感染。她的用药史包括每天三次服用 135 毫克美贝维林、每天服用 25 毫克多舒平、每天服用 30 毫克兰索拉唑、每天服用 50 毫克呋喃妥因，持续六年，偶尔服用对乙酰氨基酚和吸入性沙丁胺醇，并间歇性服用氟康唑治疗腹股沟念珠菌病。她没有服用过草药或非处方补充剂，20 多年来从未饮酒。
检查时，她有黄疸，肝边缘压痛，踝部轻度水肿，但没有其他肝病的外周症状。初步血液检查显示肝功能异常，胆红素 649 μmol/L（正常范围 4-21），丙氨酸转氨酶 1322 U/L（10-35），碱性磷酸酶 227 U/L（40-150）。白蛋白较低，为 28 g/L（35-50），但她的凝血筛查正常。全血细胞计数、电解质和肾功能正常，血小板计数为 196 × 109/L。
甲肝、乙肝、丙肝血清学检查阴性。肝脏超声检查显示肝脏及胆道系统外观正常，无胆结石或胆道扩张征象。免疫学检查显示平滑肌抗体阳性，抗核抗体阳性，均一染色模式，滴度为1/320。伴有高丙种球蛋白血症，IgG升高至21.8g/L（正常范围5.8-14），IgA和IgG水平正常。未检测到双链DNA抗体、抗线粒体抗体和肝/肾微粒体抗体。
抗核抗体及平滑肌抗体阳性，强烈提示自身免疫性肝炎，肝穿刺活检示门管区纤维化扩张，未见明显坏死，门管区可见慢性炎性细胞浸润、界面性肝炎及片状坏死，组织学特征符合自身免疫性肝炎（图1）。
图 1
病例1肝活检：门管区炎症，中度至重度慢性炎性细胞浸润，以淋巴细胞及少量浆细胞组成（HE×40）。
初始治疗包括每日口服 25 mg 泼尼松龙和每周一次使用阿仑膦酸钠进行骨骼保护。几周内，她的临床反应良好，黄疸和嗜睡症状消失。除了被怀疑引发她患病的呋喃妥因外，她所有在检查期间暂时停止的常规药物均重新开始使用。仅服用泼尼松龙一个月后，肝脏生物化学得到改善，胆红素从 649 降至 62 μmol/L，丙氨酸转氨酶从 1322 U/L 降至 118 U/L。随后降低泼尼松龙剂量，并添加硫唑嘌呤作为类固醇减量剂。两年后，她不再服用泼尼松龙，仅服用 150 mg 硫唑嘌呤治疗慢性肝炎，肝脏生物化学仍保持正常。
一名 42 岁的白人女性，担任护士，在生育能力低下检查中发现其丙氨酸转氨酶浓度升高至 469 U/L (10-35)。她的其余肝脏生化指标（包括白蛋白）和凝血筛查均正常。她没有肝病的症状或体征，她的既往病史仅以复发性尿路感染和先前流产为特征。她仅服用叶酸和呋喃妥因 50 毫克/天，持续两年。没有过量饮酒史，也没有服用草药或补充剂。临床检查无异常。
进一步检查发现自身免疫筛查结果非常异常，包括抗核抗体阳性（滴度为 1/640）、平滑肌抗体阳性（滴度为 1/320）和抗线粒体抗体阳性（滴度为 1/320）。抗 Rho、可提取性核抗体和类风湿因子也呈阳性。IgG 水平升高至 22.8 g/L，而 IgA 和 IgM 水平正常。慢性肝炎病毒血清学检测为阴性，血清铁蛋白为 300 μg/L。肝活检显示门管区内有明显的慢性炎症和广泛的纤维化以及一些肝硬化特征（图 2）。
图 2
病例2肝活检：门管区重度慢性炎症（苏木精-伊红×20）。
她接受了口服类固醇治疗，初始剂量为每天 40 毫克泼尼松龙。停用呋喃妥因。由于她正试图怀孕，因此停用了具有骨骼保护作用的双膦酸盐，因为该药物具有致畸风险。在服用皮质类固醇药物几周后，她的肝脏生物化学反应迅速改善。由于她正试图怀孕，因此推迟了引入硫唑嘌呤的计划。诊断两年后，她在每天服用 7.5 毫克泼尼松龙的同时，肝脏生物化学反应完全正常。
一名 74 岁的白人女性，四年前曾因肾癌接受胆囊切除术和左肾切除术，症状包括黄疸、恶心、尿液呈深色且粪便呈浅色。她唯一的药物是呋喃妥因，每天 100 毫克，持续两年，作为预防尿路感染的药物。没有过量饮酒史。超声扫描显示肝脏轮廓不规则，她曾接受胆囊切除术，但没有任何胆道阻塞的证据。临床检查显示手掌红斑、可触及的肝脏边缘、胆囊切除术和肾切除术疤痕。
入院时血液检查显示全血细胞计数 (FCB) 正常，但平均红细胞体积 (MCV) 为 100，胆红素 394 μmol/L，丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 1423 U/L，碱性磷酸酶 207 U/L。白蛋白为 29 g/L，国际标准化比率 (INR) 1.2。腹部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示肝脏内无局灶性病变，也无胆道扩张的证据。甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、戊型肝炎、巨细胞病毒、Epstein-Barr 病毒和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清学检测均为阴性。免疫球蛋白水平显示 IgG 升高至 22.3 g/L，IgA 略有升高至 4.4 g/L。抗核抗体呈强阳性，为 1:640，但平滑肌抗体和肝/肾微粒体抗体呈阴性，其余自身抗体筛查（包括系统性红斑狼疮血清学标志物）也呈阴性。组织转谷氨酰胺酶抗体呈阴性。肝活检显示明显的小叶炎症、融合和桥接坏死。此外，还有一些合体巨细胞。门管区炎症和浆细胞很少。特征符合具有自身免疫成分的急性肝炎和合体巨细胞肝炎的一些特征（图 3）。
图 3
病例3肝活检：合体肝细胞巨细胞（箭头所示），周围肝细胞重度水样变性，有大量中性粒细胞（HE×40）。
停用呋喃妥因。开始每日服用 30 毫克泼尼松龙，但未能改善她的临床或生化状况。剂量增加到每日 50 毫克，由于病情加重，胆红素达到 430 μmol/L，白蛋白降至 16 g/L，她仍住院治疗。加用霉酚酸酯 1 g，每日两次。四个月后，她的黄疸消退，首次就诊后七个月，她的肝脏生化指标恢复正常，同时每日服用 10 毫克泼尼松龙和 1 g 霉酚酸酯，每日两次。
讨论
本文介绍了三例长期服用呋喃妥因预防复发性尿路感染的女性肝炎病例。三例病例的血清学、肝组织学和对免疫抑制药物的临床反应均符合自身免疫性肝炎。
呋喃妥因广泛用于治疗急性和慢性泌尿道感染。它价格低廉、疗效显著，常见泌尿道病原体耐药率低，妊娠期使用也是安全的 [3]。呋喃妥因与自身免疫性肝炎有关，但鉴于关联性罕见，几乎所有关于关联的报告都是个案报告或小系列研究 [4–9]。荷兰 [10] 和丹麦 [11] 的国家药品不良反应监测机构已获得更多信息，估计呋喃妥因诱发肝损伤的发生率较低，约为百万分之三 [12]。
据报道，急性和慢性接触呋喃妥因均会导致肝损伤，且肝毒性模式不同。病例报告通常报告了异质性患者 [7]，包括急性和慢性呋喃妥因相关的肝损伤。急性损伤可能是通过超敏反应引起的，往往在用药后数周内发生 [8]。慢性肝炎与长期抗生素预防有关。85% 的病例在治疗至少六个月后才会发生慢性肝炎 [10]

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