非典型溶血性尿毒症综合征一例
抽象的
血栓性微血管病是一种病理状况，由涉及身体任何器官的微血管血栓形成组成，导致血小板减少、Coombs 阴性溶血性贫血和终末器官损伤。血栓性微血管病最常见的形式是产志贺毒素大肠杆菌介导的溶血性尿毒症综合征、血栓性血小板减少性紫癜和非典型溶血性尿毒症综合征。非典型溶血性尿毒症综合征是由于补体调节因子和免疫系统补体激活因子（主要是替代途径）的遗传和获得性突变而发生的。临床表现和结果因患者普遍的突变而异。目前，可用的治疗方式是治疗性血浆置换和抗 C5 单克隆抗体依库珠单抗。我们报告了一例斯里兰卡女孩的病例，她被诊断为非典型溶血性尿毒症综合征，并发败血症、溶血性贫血、急性肾损伤、伴有呼吸衰竭的肺出血和高血压，经过长期（30 个月）治疗性血浆置换后完全缓解。
一名 15 岁的斯里兰卡女孩因败血症和急性肾损伤症状从当地一家医院转院接受专科治疗。她入院时血压较高 (180/100 mmHg)。她因怀疑败血症是由急性阑尾炎引起而接受阑尾切除术。手术后，她的病情恶化，需要重症监护病房治疗，因为她出现肺出血和呼吸衰竭，需要机械通气和血液透析形式的肾脏替代治疗。她的血液检查显示微血管病性溶血性贫血、血小板减少、乳酸脱氢酶升高和人体补体 C3 水平降低，同时凝血功能正常。她被诊断为非典型溶血性尿毒症综合征，并开始接受治疗性血浆置换和其他支持疗法，包括皮质类固醇。经过长期的血浆置换后，她完全康复。
非典型溶血性尿毒症综合征是一种罕见疾病，需要高度怀疑才能诊断。这是一种排除性诊断。早期诊断并及时治疗将带来更好的结果。所有患有血栓性微血管病的患者都需要考虑非典型溶血性尿毒症综合征。
背景
血栓性微血管病 (TMA) 的特征是血小板减少和 Coombs 试验阴性溶血性贫血，并伴有终末器官损伤。身体的任何器官都可能受到影响，通常是肾脏、中枢神经系统、胃肠道、肺和心脏 [1]。TMA 是一种导致毛细血管和小动脉血栓形成的病理状况。这是由于内皮损伤导致血小板活化，从而引起血小板聚集和血栓形成。由于血小板消耗，血小板减少随之而来。小血管闭塞导致器官缺氧和缺血性器官损伤 [1,2]。根据最近的更新，TMA 分为三大类。包括产志贺毒素大肠杆菌（STEC）溶血性尿毒症综合征（HUS）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS），后者又按病因进一步分类，目前也广泛使用基于病因的命名法，如妊娠引起的aHUS、移植后aHUS、药物引起的、感染引起的aHUS、自身免疫性疾病相关的aHUS[3]。
尽管 TMA 的临床表现相似，但病理生理学却各不相同。TTP 是由于 ADAMTS-13（一种具有血小板反应蛋白 1 型基序的解整合素和金属蛋白酶，成员 13）严重缺乏而发生的。ADAMTS-13 是一种血管性血友病因子 (vWF) 的特异性裂解蛋白酶。由于缺乏 ADAMTS-13 活性而无法裂解超大的 vWF 多聚体会促进小血管中的血栓形成 [4,5]。在 STEC-HUS 中，志贺毒素通过与靶细胞表面的神经酰胺受体结合并伴有细胞毒性而对细胞产生直接毒性。细胞毒性包括蛋白质合成和细胞凋亡。志贺毒素还会增加内皮细胞分泌异常大小的 vWF 多聚体 [4,6]。aHUS 是由于补体激活不受控制 [7]。我们报告了一例斯里兰卡患者，该患者被诊断为 aHUS，通过血浆置换疗法成功治愈。据我们所知，斯里兰卡关于 aHUS 的病例报告屈指可数，这是斯里兰卡唯一一例经过长期血浆置换治疗后完全康复的病例。
病例介绍
一名 15 岁斯里兰卡女孩，既往健康，无重大病史或高血压或糖尿病家族史，因发烧和皮疹 2 周而入院，按水痘治疗。皮肤科医生确认了水痘的诊断。她出现严重的下腹部疼痛。她尿量少，心动过速（脉搏率为每分钟 102 次），血压升高至 180/100 毫米汞柱。她的体温为 38.1°C。她的神经系统检查结果正常。她的血清肌酐为 210 μmol/L（正常范围为 80-130 μmol/L），并且她有活动性尿沉渣（尿液全报告，红细胞 100-150，50% 为异形红细胞）。她被临床诊断为急性阑尾炎，超声检查证实，并合并脓毒症引起的急性肾损伤。她开始每 8 小时静脉注射 750 毫克头孢呋辛和每 8 小时静脉注射 500 毫克甲硝唑，并被转移到康提教学医院的肾脏病科接受专科治疗。
她被转诊至外科病房，在全身麻醉下接受了阑尾切除术。她的阑尾发炎，但没有穿孔。继续静脉注射头孢呋辛 750 mg，每 8 小时一次，静脉注射甲硝唑 500 mg，每 8 小时一次。术前评估显示，她的血压为 150/94 mmHg，血清肌酐水平高（226 μmol/L），伴有高钾血症（5.8 mmol/L），在麻醉诱导前采用降钾方案进行纠正。手术期间，她的血压得到控制，恢复也顺利。后来，组织学发现证实了阑尾炎的诊断。
术后第一天，患者无尿，严重酸中毒，肌酐进一步升高，给予紧急血液透析，严格监测输入输出量，并进行肾活检。
术后第3天患者再次出现高烧，怀疑为手术部位感染或股血管导管感染。更换静脉抗生素，根据微生物组意见加用氟氯西林500 mg，每6小时静脉滴注。拔除血管导管，采用无菌非接触技术取导管尖端及血液样本送去培养。培养结果均为需氧菌、厌氧菌及真菌阴性，排除手术部位感染。超声心动图检查排除感染性心内膜炎。
患者全血细胞计数显示血红蛋白 7.6 g/dl、血小板计数 68 × 109/L、白细胞计数 19.5 × 109/L。血涂片显示微血管病性溶血性贫血的特征。患者的血清肌酐为 312 μmol/L。她的肝酶在正常范围内。她的凝血功能正常，包括血栓弹力图。她的乳酸脱氢酶 (LDH) 水平为 3124 U/L。她的网织红细胞计数为 7.27%。她的 D-二聚体为阴性，为 0.78 mg/L (< 1)。她的 Coombs 试验结果为阴性。根据血涂片证据和其他检查结果发现，加上不明原因的发热，怀疑是 TTP。她被送入重症监护室（ICU），开始接受治疗性血浆置换（TPE），并以低温血浆作为置换液。
她在 ICU 住院期间并发肺出血和下呼吸道感染，随后出现呼吸衰竭，需要机械通气，静脉抗生素治疗升级为美罗培南 1 g，每 12 小时一次，左氧氟沙星 500 mg，每天一次。最初，血浆置换每天进行一次（共 14 天），然后每隔一天进行一次（共 28 天）。她接受了血液透析，每隔一天进行一次，共 14 天，每隔一天进行一次，共 21 天，每隔一天进行一次，共 24 天。尿量改善后停止血液透析。
肾活检组织学检查显示小动脉纤维蛋白样坏死。患者的补体 C3 为 57.6 mg/dl（正常范围 90-180），补体 C4 为 17.4 mg/dl（10-40）。抗中性粒细胞胞浆抗体、抗核抗体和双链脱氧核糖核酸 (DNA) 检测结果为阴性。乙肝表面抗原、丙肝抗体、人类免疫缺陷病毒和 VDRL（性病研究实验室）检测结果为阴性。大肠杆菌血培养结果为阴性。检查结果加上高血压、微血管病性溶血性贫血的血象特征、肾损伤和与呼吸衰竭相关的肺出血，提示非典型溶血性尿毒症综合征的诊断。由于资源匮乏，未进行 ADAMTS-13 水平和基因研究。
作为长期管理计划，患者接受了长期血浆置换，并采用逐渐减量方案。最初安排每周两个周期。她对治疗逐渐有反应，检查结果正在改善。她在 ICU 住院 14 天，共接受 69 天的治疗，使用两种降压药并采用口服泼尼松龙逐渐减量方案，之后出院。
她在肾病门诊定期随访，TPE 每周一次，持续 6 个月，然后逐渐减少为每 2 周、4 周、6 周和 8 周一次。在总共 30 个月的 TPE 疗程后，取消了血浆置换治疗。她的血红蛋白、血小板计数、血清肌酐、LDH、网织红细胞计数和血涂片均在正常范围内。
讨论
我们的病人是典型的重度 aHUS 病例。她出现了多种并发症，如败血症、难治性高血压、肺出血和呼吸衰竭。她还处于少尿状态近 2 个月。该病例证明，早期诊断和及时治疗，如 TPE 和肾脏替代疗法，将使 aHUS 完全康复。
aHUS 是由补体相关异常引起的。补体系统是免疫系统的一部分，它通过激活补体增强抗体和吞噬细胞的能力，从而消灭微生物和受损细胞。它还会促进炎症并攻击病原体的细胞膜。它通过三种途径激活：经典途径、旁路途径 (AP) 和凝集素途径。AP 中补体的不受控制的激活与 aHUS 密切相关 [4,8,9]。
由于 C3 自发水解，AP 不需要特定的引发剂，因此在低水平上持续被激活。C3 内部硫酯键很容易被 H2O 水解并形成 C3(H2O)。然后它与补体因子 B (CFB) 相互作用，接着被补体因子 D (CFD) 裂解并生成 C3(H2O)Bb。在 C3 转化酶复合物将 C3 裂解为 C3a 和 C3b 时，C3(H2O)Bb 分子起引发剂的作用。然而，补体因子 I (CFI)、补体因子 H (CFH) 和膜辅因子蛋白 (MCP) 会迅速灭活 C3b。C3b 可能与 CFB 结合形成 C3bB。然后该复合物被 CFD 裂解成 Ba 和 Bb。Bb 仍然与 C3b 结合产生 C3bBb，即 AP 中的 C3 转化酶。 C3 转化酶可能募集另一个 C3b 并产生 C3bBbC3b，即 C5 转化酶。C5 转化酶将 C5 裂解为 C5a 和 C5b 分子。然后 C5b 分子与 C6、C7、C8 和 C9 结合，生成膜攻击复合物 (MAC)。MAC 通过形成膜孔直接破坏靶标 [4,10,11]。
补体激活因子（例如 CFB 和 CFD）和补体调节因子（例如 CFI、CFH 和 MCP）的异常与 aHUS 的发生有关。这些异常是由于补体调节蛋白的功能丧失变体或补体激活因子的功能获得变体导致补体激活不受控制所致 [4,12]。已发现多种遗传性和获得性补体异常。
CFH 异常发生率最高，占 20% 至 30%。其主要影响是 CFH 与 C3b 和/或宿主细胞表面糖胺聚糖的结合受损，辅因子活性降低 [13,14,15]。CFI 异常的影响是 CFI 分泌受损，蛋白水解活性降低。MCP 异常发生率为 8% 至 10%，MCP 表达减少，C3b 结合和辅因子活性降低 [16,17]。抗 CFH 抗体抑制 CFH 的补体调节功能 [10,18]。
C3 缺陷导致对 CFI 介导的 C3b 失活的抵抗，以及过度活跃的 C3 转化酶的产生 [19]。CFB 异常导致转化酶对 CFH 的降解产生抵抗，并形成过度活跃的 C3 转化酶 [20]。还发现了几种凝血相关因子异常；血栓调节蛋白、二酰甘油激酶 epsilon 和纤溶酶原异常与 aHUS 的发展有关 [10,21,22,23]。
临床表现和结果因补体系统的潜在遗传或获得性缺陷而异。具有基因突变的 aHUS 患者通常在儿童期发病 (67%) [24]。急性 aHUS 发作表现为严重的 Coombs 阴性溶血性贫血、血小板减少和急性肾损伤。20% 的病例出现肾外表现 [10,25]。在 CFH、CFI 和 C3 突变患者中，60-70% 会在初次发作期间发展为永久性肾损伤或死亡，或在复发后发展为终末期肾衰竭 (ESRF)。但在具有 CFH 抗体的儿童中，只有 30% 的患者最终会出现 ESRF [24]。CFB 异常与较差的肾脏预后有关，而 CFH 突变与更多的心血管并发症和更高的死亡率相关 [20,25]。 CFH 异常患者的 10 年生存率为 50%，但 CFI 或 C3 突变或抗 CFH 抗体患者的 10 年生存率更高，为 80-90% [24]。MCP 突变患者的预后最好，因为他们的完全缓解率为 80-90%。尽管复发频繁，但 80% 的患者不需要血液透析 [24,25]。
目前，aHUS 的治疗选择包括血浆置换和依库珠单抗。经验上，TPE 被视为一线治疗。它有助于清除异常的补体相关因子，例如抗 CFH 自身抗体，并为循环提供补体调节因子 [26]。尽管 TPE 与死亡率从 50%

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