非典型或典型促肾上腺皮质激素产生肺类癌和11C-5-羟色氨酸正电子发射断层扫描的实用性：两例病例报告
抽象的
如果组织学检查显示典型的肺类癌和低增殖，则与异位促肾上腺皮质激素分泌相关的肺类癌预后良好，而非典型的肺类癌和高增殖则预后不良。本文我们分别在两例非典型和典型肺类癌病例中描述了在异位促肾上腺皮质激素分泌继发的库欣综合征中发现肿瘤的诊断挑战。
一名 63 岁的白人女性，表现出与库欣综合征相关的侵袭性临床特征，尿皮质醇和循环促肾上腺皮质激素和皮质醇水平非常高。磁共振成像未显示垂体肿瘤，双侧岩下窦取样未显示促肾上腺皮质激素的中央外周比率。计算机断层扫描和 111 铟-五氢化物生长抑素受体闪烁显像无法显示任何异位肿瘤。患者被转诊接受 11C-5-羟色氨酸正电子发射断层扫描，发现左肺有一个 8 毫米的小结节。通过侧胸切口和楔形切除术切除肿瘤。组织学检查显示为 Ki-67 指数为 9% 至 10% 的非典型类癌，并进行了额外的肺叶切除术。
第二名患者是一名 22 岁的白人男性，也患有侵袭性库欣综合征，尿皮质醇水平非常高，循环皮质醇和促肾上腺皮质激素水平升高。垂体磁共振成像扫描未显示肿瘤，而初次计算机断层扫描发现右肺有一个 12×9×14 毫米的肿瘤，未进行进一步检查。通过侧胸切口和楔形切除术切除肿瘤。发现典型的类癌，Ki-67 指数为 1% 至 2%，未进行进一步手术。
手术切除后，两名患者的生化紊乱均得到解决，经过 24 个月的随访，他们的临床症状均得到显著改善。
由于异位促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征的病程较为复杂，诊断评估时间有限。我们建议，当主要计算机断层扫描和/或磁共振成像扫描未显示任何肿瘤时，可考虑使用 11C-5-羟色氨酸正电子发射断层扫描作为辅助诊断工具。
介绍
胸腺、甲状腺、肺、肾上腺、胃肠道和胰腺中的神经内分泌肿瘤与异位促肾上腺皮质激素 (ACTH) 依赖性库欣综合征 (CS) 有关，其中小细胞肺癌和肺类癌占大多数[1–4]。在肺癌小细胞癌病例中，肿瘤肿块的放射学可视化通常很明显，而在产生 ACTH 的肺类癌中，使用患者胸部和腹部的计算机断层扫描 (CT) 和核磁共振成像 (MRI) 等方式可能无法成功定位肿瘤[5]。其他用于检测异位 ACTH 分泌肿瘤的技术包括使用 111 铟-喷曲肽（111In-喷曲肽-SRS）[6] 或锝-99m 标记的醋酸奥曲肽（Tc-99m-SRS）[7] 的生长抑素受体闪烁显像（SRS），这些技术的结果各不相同。Pacaket al. 发现氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（FDG-PET）无法检测到 CT 和 MRI 上隐匿的异位 ACTH 分泌肿瘤[8]，而 11C-5-羟色氨酸-PET（11C-5-HTP-PET）已被证实与 CT 和 SRS 相比，可以显示更多更小的病变，包括肺类癌[5,9]。
本文报道两例经11C-5-HTP-PET及胸部CT扫描术前确诊的促肾上腺皮质激素分泌型肺类癌病例，并进一步探讨肺类癌的定位技术及预后因素。
病例介绍
一名 63 岁的白人女性从县医院转诊，初步诊断为 CS。她出现全身疲劳、肌肉无力、失眠、潮红、高血压、压力症状和精神症状（注意力下降、记忆障碍和轻躁狂）。体格检查发现了严重 CS 的典型临床特征：高血压、体质改变、月亮脸、锁骨上脂肪、水牛背、下巴多毛症、近端肌病，还有体重减轻（几个月内减轻 5 公斤）。她的既往病史包括 16 年前乳腺癌（右侧），经手术和放疗治愈。2000 年她的右臂上还患有浅表恶性黑色素瘤，没有复发。生化测试结果证实了 24 小时尿游离皮质醇（1300nmol/24 小时，参考文献 <183）的诊断。她没有昼夜节律，在整个24小时取样期间，血清皮质醇约为600至1000nmol/L，血浆促肾上腺皮质激素水平在30至45ng/L之间。在1mg或8mg地塞米松抑制试验中，她的皮质醇和促肾上腺皮质激素水平均未受到抑制。鞍区MRI扫描未发现垂体瘤。双侧岩下窦取样及促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）检测显示，ACTH中枢与外周比率不高，CRH检测期间ACTH也没有升高。空腹CRH正常为3.5pmol/L（参考值<5），尿液中儿茶酚胺和羟基吲哚乙酸显示正常值。嗜铬粒蛋白A略微升高至8.2nmol/L（参考值<6）。患者未服用任何质子泵抑制剂。此时，临床和影像学发现怀疑存在异位促肾上腺皮质激素 (ACTH) 生成肿瘤。进行了颈部、胸部和腹部 CT 扫描，结果显示她的左肾上腺仅轻微肿大，衰减 25 个亨斯菲尔德单位。此外，在注射 166 MBq111 铟标记的奥曲肽后，对全身平面进行了 111In-pentetreotide-SRS。扫描显示异位 ACTH 源没有典型的摄取。
在我们得到岩窦取样结果之前，我们加入了卡麦角林治疗，但由于头晕、恶心和无法控制的颤抖等副作用，我们很快停止了治疗。开始使用卡麦角林而不是酮康唑的原因是肝酶中度升高。然而，尽管肝酶恶化，患者还是开始每天两次服用 200 毫克酮康唑。她还服用了甲吡酮 (metyrapone)，剂量增加到 2.5 克，但由于副作用导致潮红和焦虑发作增加，剂量不能增加更多。无论增加甲吡酮 (metyrapone) 的剂量还是酮康唑，都没有看到临床改善，由于肝酶恶化进一步加剧，酮康唑停用。然而，她的皮质醇和促肾上腺皮质激素水平稳定，在研究期间没有进一步升高。由于她的健康状况恶化，计划进行双侧肾上腺切除术。 11C-5 HTP-PET 检查集中在瑞典的一个地方，最后我们联系了瑞典乌普萨拉的 PET 中心，并进行了 11C-5-HTP-PET 检查，结果显示左肺下叶有一个 8 毫米肿块，局部摄取（图 1）。回想起来，胸部 CT 上也出现了相同的阴影，之前被评估为血管。联系了一位胸外科医生，通过胸部侧切口对肿瘤进行楔形切除术。切除组织的组织学显示为非典型类癌，具有小梁状和局部岛状模式；一些区域显示出明显程度的核多形性和深染性，与有丝分裂图的存在有关（每 10 个高倍视野，HPF 最多六个）。免疫组织化学染色对神经元特异性烯醇化酶、蛋白质基因产物 9.5、嗜铬粒蛋白 A、ACTH 和突触素呈阳性。肺门淋巴结为良性。3 个有丝分裂/10HPF，Ki-67 显示 9% 至 10% 的肿瘤细胞处于生长期。肿瘤已彻底切除，但不幸的是边缘较窄。
图 1
11C-5-羟色氨酸正电子发射断层扫描检查显示，一名 63 岁的女性患有侵袭性异位促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征，其左下肺叶有一个 8 毫米的肿瘤。箭头指示肿瘤。
手术后，促肾上腺皮质激素 (ACTH) 低于检测限 (<5ng/L)，且早晨皮质醇水平低于 100nmol/L，并开始使用氢化可的松进行替代疗法。
由于发现非典型类癌和根治性手术范围狭窄，因此进行了额外的肺叶切除术。整个肺叶的组织学检查未显示复发性肿瘤组织的迹象，解剖的区域淋巴结是良性的。第二次手术后 6 个月和 24 个月进行了新的 11C-5-HTP-PET 检查，未发现任何新的内分泌肿瘤的迹象。双能 X 射线吸收仪 (DXA) 扫描显示骨质疏松症，L2 至 L4 腰椎和全髋关节的 T 评分均为 -3.0，医生给她开了每年一次的唑来膦酸输注。在 24 个月的随访中，在早晨服用氢化可的松（每日总剂量为 25 毫克）之前，她的早晨皮质醇水平仍然低于 100nmol/L，血浆 ACTH <5ng/L。
一名 22 岁的白人男性，出现严重 CS 的临床特征，包括向心性肥胖、满月脸、严重水肿、躯干上过多的紫色条纹和频繁夜尿。在过去的几年里，尽管患者节食和锻炼，但体重仍增加了 30 公斤。尽管在过去几个月里体重减轻了 10 公斤，但他的向心性肥胖仍在增加，并且肿胀得几乎看不见眼睛。血清皮质醇浓度在上午 8:00 为 670nmol/L，晚上 7:30 为 703nmol/L。血浆促肾上腺皮质激素在上午 8:00 为 140ng/L（参考文献 <46），在晚上 7:30 为 140ng/L。24 小时尿液游离皮质醇取样显示值增加，>3000nmol/24 小时（参考文献 <183）。在 1 毫克地塞米松抑制试验中，他的皮质醇或促肾上腺皮质激素水平根本没有受到抑制。他的嗜铬粒蛋白 A 水平和血糖水平正常，而记录到的血清睾酮水平非常低，为 2.6 nmol/L（参考文献 7.6 至 31）。鞍区 MRI 扫描未发现任何垂体瘤，而肺部胸部 X 光片和随后的 CT 扫描显示右下肺叶有一个直径 12×9×14 毫米的肿块（图 2）。由于症状严重，除支气管镜检查外未进行进一步检查，而是被转诊进行亚急性手术。通过侧胸部切口楔形切除术切除右肺肿瘤。组织学证实为典型的类癌，有丝分裂数 <1/10HPF，未发现坏死。 Ki-67 免疫染色在 1% 至 2% 的肿瘤细胞中普遍呈阳性，局部阳性率高达 5%。肿瘤细胞对 ACTH、嗜铬粒蛋白 A 和突触素呈阳性。术后地塞米松 (1mg) 抑制试验显示皮质醇被抑制至 46nmol/L，尽管 ACTH 仅被抑制至 25ng/L。然而，24 小时尿游离皮质醇非常低，显示值为 28nmol/24 小时。未进行进一步手术。最初他使用氢化可的松进行替代疗法，但几个月后他停止了替代疗法。DXA 扫描显示骨矿物质密度正常。在 24 个月后的当前随访中，他处于临床缓解状态，并且他的昼夜尿皮质醇仍处于正常下限范围内。
图 2
计算机断层扫描检查显示，一名 22 岁男性患有侵袭性促肾上腺皮质激素依赖性库欣综合征，其右下肺叶有一个 12×9×14 毫米的肿瘤。箭头所指为肿瘤。
讨论
尽管肺类癌的预后优于其他促肾上腺皮质激素分泌神经内分泌肿瘤，如小细胞癌、胸腺类癌、甲状腺髓样癌和胃泌素瘤，但它们是一种恶性疾病，具有转移和死亡率增加的潜力[1,10]。目前的病例说明了在异位促肾上腺皮质激素来源的形态学诊断与危及生命的皮质醇增多症的控制之间的两难境地。我们的第一位患者接受了双侧岩下窦取样和 CRH 刺激，这对鉴别诊断垂体和异位促肾上腺皮质激素来源有很大帮助[11]，即使有报道的假阳性病例[12]。目前还没有一种单一的肺类癌诊断成像技术。CT 仍然是显示胸部异常肿块的金标准[13]。在我们的第二名患者中，鞍区 MRI 扫描正常，但 CT 扫描发现肺部肿瘤，提示 ACTH 分泌肿瘤为异位来源，而在我们的第一位患者中，则需要进一步检查。
Tc-99m-SRS 的实用性已在选定的病例中得到成功描述[7]，可能比我们患者使用的 111In-喷曲肽-SRS 更具优势，辐射剂量更低，成本更低[6]。然而，我们的第一个患者未能检测到肿瘤，这可能是由于肿瘤中缺乏生长抑素受体或肿瘤大小只有 8 毫米，接近 SRS 方法 6 毫米的分辨率极限[6]。FDG-PET 是可行的，但这项检查未能显现出隐匿的异位 ACTH 分泌肿瘤[8]。因此，我们决定让患者接受 11C-

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