儿童因N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体导致的自身免疫性癫痫一例
抽象的
自身免疫性癫痫发作可能独立于脑炎综合征发生或早于脑炎综合征发生。我们报告了一名患有“纯”自身免疫性癫痫的儿童，并对其进行了 7 年的随访，以强调这种癫痫的长期影响以及早期开始和适当升级免疫抑制治疗对实现良好长期结果的重要性。
一名既往健康的 5 岁斯里兰卡男孩出现急性、频繁、短暂的颞叶局灶性癫痫发作，没有提示中枢神经系统感染、肿瘤、结构异常或代谢原因的临床和研究发现。他的癫痫对增加剂量和联合使用抗癫痫药物的反应不佳。进一步检查发现血清中有 N-甲基-d-天冬氨酸受体抗体，但脑脊液中没有。用静脉甲基泼尼松龙治疗并以霉酚酸酯维持治疗可迅速减轻病情，并在 5-6 周内摆脱癫痫发作。在摆脱癫痫发作 24 个月后，减少免疫疗法和抗癫痫药物，他的病情复发。这次复发和随后的复发均对调整抗癫痫药物的反应不佳，但用免疫疗法（甲基泼尼松龙和利妥昔单抗）治疗后，癫痫完全摆脱经过7年的随访，他已经3年多没有癫痫发作，学习成绩一般，生活质量令人满意。
自身免疫性癫痫是一种公认​​的独立疾病。已提出了诊断标准以便早期识别和确诊。早期诊断和开始免疫抑制治疗，并在必要时迅速升级治疗，仍然是患者获得良好治疗结果的关键。
背景
针对神经元表面蛋白的抗体 (NSAb) 在以癫痫发作为主要或重要特征的自身免疫性中枢神经系统 (CNS) 疾病中越来越受到重视。N-甲基-d-天冬氨酸受体 (NMDAR) 脑炎和 NSAb 相关边缘叶脑炎是此类疾病中的两种主要综合征 [1]。然而，人们越来越认识到，自身免疫性病因的癫痫发作可能独立于脑炎综合征发生，或早于脑炎综合征 [2,3]。自身免疫性癫痫特别适用于耐药性癫痫和病因不明的癫痫患者 [4]。国际抗癫痫联盟 (ILAE) 在其 2017 年分类中将自身免疫性确定为癫痫病因亚类之一 [5]。免疫疗法可能有效治疗，因此对于所有病因不明或未确诊癫痫综合征且癫痫控制不佳的患者，均应考虑免疫疗法。我们在 2012 年报告了斯里兰卡首例 NMDAR 抗体脑炎病例 [6]，现在我们报告了斯里兰卡资源有限的首例自身免疫性癫痫 (AEp) 病例。我们讨论了 7 年随访期间的初始表现和随后的长期癫痫和神经认知结果。我们希望强调早期识别和治疗的重要性，并记录某些患者需要长期治疗。
一名 5 岁斯里兰卡男孩，之前身体健康，2014 年出现反复癫痫发作，表现为凝视发作伴有行为停止，癫痫发作次数逐渐从每天 10 次增加到 40 次左右。一些癫痫发作与自主神经症状有关，例如干呕、呕吐和心动过速。在癫痫发作之间，他的行为在正常、易怒和嗜睡之间波动。除了发病初期两次腹泻外，他一直没有发热，没有脑膜刺激症状，例如颈部僵硬或克氏视乳头水肿征。他的脑神经、运动和感觉系统以及小脑检查正常。格拉斯哥昏迷量表评分为 15/15。他没有任何异常动作或精神表现。在癫痫发作之间，他的脉搏率为每分钟 90 至 100 次，血压为 90/60 毫米汞柱。他的血液学和生化测试包括全血细胞计数（11.3 × 103μ/L，分类正常）、C 反应蛋白（< 5.0 毫克/升）、红细胞沉降率（10 毫米/小时）、钙（9.2 毫克/分升）、镁（1.9 毫克/分升）和血清钠（136 毫摩尔/升）和钾（4.3 毫摩尔/升）。肾、肝、甲状腺功能[血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 (SGPT) 14 U/L、血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 (SGOT) 33 U/L 和血尿素 14 U/L]、血清肌酐（36 μmol/L）、三碘甲状腺原氨酸 (T3)（3.44 ng/dL）和甲状腺素 (T4)（1.2 ng/dL）正常。在他的第一次脑电图中，仅观察到右侧颞叶和枕叶区域间歇性减慢的 θ 和 δ 活动。随后的视频监控发现癫痫发作伴有凝视、鬼脸和头部旋转。发作记录显示双侧背景衰减，发展为颞叶快速活动和节律性 θ，然后是右侧额叶区域。这些记录中未观察到 delta 刷。脑部计算机断层扫描和随后的磁共振成像 (MRI) 均正常。虽然他没有发热，但考虑到中枢神经系统感染的可能性，还是进行了腰椎穿刺。脑脊液 (CSF) 分析未显示脑脊液细胞增多，蛋白质水平在正常范围内（22/mm3 淋巴细胞、1/mm3 多形性、糖 3.9 mmol/L 和蛋白质 30 mg/dL）；细菌抗原为阴性，培养未发现生长。单纯疱疹病毒筛查为阴性。粪便分析和培养未发现感染。初始脑电图显示间歇性缓慢背景活动，特别是在颞叶和枕叶区域。没有记录到局灶性或全身性癫痫放电。没有注意到极端的三角刷。他是第一个孩子，出生体重为 3.45 公斤，孕期为 38 周。入院前他没有任何重大疾病。没有值得注意的重大家族史。发病时他才上二年级的主流学校。
他最初接受头孢噻肟（50 mg/kg/剂，每 6 小时一次）和阿昔洛韦（250 mg/m28 小时一次）治疗，当脑脊液检查结果正常时停药，包括脑脊液中单纯疱疹病毒 1 (HSV-1=病毒聚合酶链反应 (PCR)）。他同时开始静脉注射，随后服用多种口服抗癫痫药物 (ASM)。这些是静脉注射苯巴比妥（20 mg/kg）和通过口服途径逐渐增加剂量的左乙拉西坦、卡马西平和氯巴占。剂量分别为 30 mg/kg/天、18 mg/kg/天和 5 mg/天，癫痫发作的频率和持续时间逐渐减少到每天 10-15 次短暂癫痫发作。罕见癫痫复发。
尽管增加了 ASM 的剂量和不同组合，但癫痫发作控制并未改善。在接下来的 4 周内，每天短暂癫痫发作次数增加到 30-40 次，有的伴有意识改变，有的不伴有意识改变。此时，他的血清学检测结果为抗核抗体、甲状腺球蛋白抗体和甲状腺过氧化物酶抗体阴性。血清乳酸水平为 1.2 mmol/L。没有可用于高级代谢筛查或癫痫基因检测的设施。重复的 CSF 分析显示乳酸和葡萄糖值正常。然而，配对血清和 CSF 检查显示血清中存在 N-甲基-d-天冬氨酸受体 (NMDAR) 抗体，但 CSF 中不存在（基于活细胞的测定，英国牛津）。此时，通过回顾性分析，我们注意到他符合 2017 年描述的自身免疫性癫痫诊断标准中癫痫和脑病抗体流行率 (APE2) 评分 4，其中评分≥ 4 预测对神经特异性抗体血清阳性的敏感性为 98%，特异性为 85% [7]。
他接受了 3 天的静脉注射甲基强的松龙 30 毫克/千克/天治疗，第一次脉冲后癫痫发作频率显著减少，一个月后第二次脉冲后癫痫发作完全停止。他继续口服泼尼松龙（2 毫克/千克/天），随后改用霉酚酸酯 (MMF)，起始剂量为 600 毫克/平方米，每日两次。连续超声检查排除了睾丸畸胎瘤。回顾性分析表明，他的癫痫和脑病免疫治疗反应 (RITE2) 评分为 8，这证实他的病情是明确的自身免疫性癫痫。
他 3 年内没有发作过癫痫，继续上学，没有问题，他的行为也保持正常。随后每年进行两次脑电图检查，未发现异常。然而，在尝试停止 ASM 和 MMF 时（2017 年 3 月），他又复发了。仔细检查后，重复进行脑 MRI 检查，结果正常，没有局灶性皮质发育不良以及皮质或皮质下高信号的迹象。颞叶的高信号或大小保持不变。强化治疗包括左乙拉西坦（逐渐增至 50 mg/kg/天）、卡马西平（20 mg/kg/天）和氯巴占（10 mg/天），但效果不佳，但脉冲式静脉类固醇（甲基泼尼松龙 30 mg/kg/天，持续 3 天），间隔 1 个月，分两次给药，可完全缓解癫痫发作。一年后，在定期服用 MMF 和 ASM 期间，他再次出现类似的癫痫发作（2018 年 8 月）。此时脑电图 (EEG) 显示右侧中枢周围 (C4) 区域有发作间期癫痫活动，F4、Fz 和 C4 区域有短暂的亚临床发作活动，由节律性 θ 组成。重复血清和脑脊液检查发现血清中 NMDAR 抗体持续处于低滴度。通过脉冲高剂量静脉类固醇再次实现癫痫发作缓解。为了获得更长时间的缓解，他接受了利妥昔单抗治疗（2019 年 8 月），每周给药 4 次，每次 375 mg/m2。目前，他 12 岁，自 2018 年上次复发以来已 2 年多无癫痫发作（图 1）。他在适龄年级上学，平均学业成绩与学校同龄人相当。他的生活质量通过斯里兰卡学龄儿童健康相关生活质量指数 (SLHRQ-S) 进行评估，SLHRQ-S 是一份针对斯里兰卡癫痫儿童的年龄特定、由主要照顾者代理评分、经过验证的问卷 [8]，结果显示平均得分为 84.13。各个领域的个人得分分别为 83.3（身体）、80.8（心理）和 88.3（社交）。这些分数都在验证分数的正常范围内。
图 1
自发病以来癫痫发作频率的时间曲线及其对免疫疗法的反应。横轴表示从发病（红色箭头）到最后一次复查（红色星号）的时间过程，并标有复发的时间点。免疫疗法的时间点（黑色箭头，静脉注射甲基强的松龙；橙色箭头，利妥昔单抗）显示在图表上方
讨论
本报告叙述了一名癫痫控制不佳的儿童的病情进展，后来确诊为无脑病的自身免疫性癫痫，通过渐进式免疫疗法治疗，儿童期和智力发育正常，生活质量令人满意。强调了早期实施免疫疗法并及时升级以实现长期缓解。
在 2017 年 ILAE 概念文件中，将“免疫病因性癫痫”定义为“癫痫直接由免疫疾病引起，且癫痫发作是该疾病的核心症状”的人 [5]。诊断 AEp 的标准和支持性特征如表 1[9] 所示。符合 AEp 支持性标准的患者分为四组：“确诊”、“可能”、“很可能”和“不太可能” [10]，随后进行了修改，增加了第五类“未知 AEp” [2]。我们的患者符合“确诊”标准。随后 2017 年描述的预测模型有助于自身免疫性癫痫的诊断、治疗和预后 [11]。其中，RITE2 评分≥7 与自身免疫性癫痫的确诊相关，敏感性为 88%，特异性为 84%；我们的病人得分是8分。
免疫在癫痫发生中的作用与不同类型的免疫有关 [12]。先天免疫已被证实具有特殊作用，其中神经胶质细胞的激活是由于脑损伤、惊厥事件和一些遗传性癫痫中炎症分子的释放 [13]。同样，淋巴细胞介导的外周免疫系统已被证实在血脑屏障破坏中发挥作用 [14]。此外，越来越多的临床和神经病理学观察表明，炎症过程的激活发生在各种没有感染或免疫介导病因的局灶性癫痫中 [12]。
在我们的患者中，过继免疫在致癫痫性中起着重要作用。特别是在过去二十年中，人们对自身免

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