贝伐单抗治疗无法手术切除的颈髓血管母细胞瘤：一例病例报告
抽象的
血管母细胞瘤是一种富含血管的肿瘤，可发生在中枢神经系统以及身体内的其他器官系统中。它们可以偶尔发生，也可以作为冯·希佩尔-林道综合征的一部分发生。发生在中枢神经系统关键部位的血管母细胞瘤很难通过手术切除，因此会带来巨大挑战，并导致发病甚至死亡。血管母细胞瘤表达高水平的血管内皮生长因子，可驱动血管生成和肿瘤进展。我们假设贝伐单抗通过抑制血管内皮生长因子将导致血管母细胞瘤肿瘤消退以及有意义的临床反应。
我们介绍的病例是一名 51 岁的白人男性，患有无法手术切除的颈髓血管母细胞瘤，表现为进行性虚弱，导致四肢瘫痪。他接受了贝伐单抗治疗，后续磁共振成像扫描显示肿瘤明显消退。仅经过六个周期的静脉注射贝伐单抗（每两周 10 毫克/千克），他就从轮椅上走动起来。在开始使用贝伐单抗近两年后，他目前仍在接受治疗。
我们首次证明，贝伐单抗可使无法切除的脊髓血管母细胞瘤患者肿瘤显著消退，并持续改善临床状况。这种新方法对于难以切除的血管母细胞瘤患者或多发性病变患者（如冯·希佩尔-林道综合征）非常有用。
介绍
中枢神经系统 (CNS) 血管母细胞瘤是一种富含血管的肿瘤，常见于脑部，较少见于脊髓 [1]。尽管从组织学上看，它们属于良性肿瘤，但根据其所在位置，它们常常会导致严重的神经系统残疾。这些肿瘤表达高水平的血管内皮生长因子 (VEGF)，这种因子可促进血管生成，这一过程解释了它们富含血管的特性 [2]。位于 CNS 可触及位置的肿瘤通常采用手术切除，然后对未完全切除或复发的病变进行放射治疗 [3]。完全切除这些肿瘤通常可以治愈。然而，位于关键位置的肿瘤有时无法切除，因此，非手术治疗（如放射疗法）很少能治愈肿瘤 [4]。此外，放射治疗还有增加肿瘤周围水肿的风险，以及发生放射性坏死的可能性 [5]。迄今为止，化疗和/或靶向药物对这类患者的作用有限 [6]。
鉴于 VEGF 的高表达水平，阻断 VEGF 通路将成为控制血管生成和随后的肿瘤生长的一个有吸引力的靶点。贝伐单抗是一种人源化单克隆抗体，可与 VEGF 蛋白结合并抑制其与 VEGF 受体的相互作用 [7]。因此，它是治疗手术无法切除的血管母细胞瘤的合理候选药物。这种靶向药物最近被美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗复发性胶质母细胞瘤，但据我们所知，尚无关于脊髓血管母细胞瘤在服用该药物后消退的已发表报告。过去曾对沙利度胺等抗血管生成药物进行了测试，以稳定一名患有冯·希佩尔-林道综合征 (VHL) 的儿科患者的脊髓血管母细胞瘤 [8]。此外，最近的一份报告表明，视网膜血管母细胞瘤可能对贝伐单抗有良好反应 [9]。另一份病例报告显示，玻璃体内注射贝伐单抗对视神经乳头血管母细胞瘤无效 [10]。据我们所知，我们的报告是第一份显示无法切除的脊髓血管母细胞瘤患者接受贝伐单抗治疗后肿瘤消退以及持续且有意义的临床改善的报告。
病例介绍
一名 51 岁的白人男性来我院就诊，他有四年左手疼痛、感觉迟钝和无力病史，并在随后的一年中逐渐累及左上肢。他最初被诊断为雷诺氏病，并接受硝苯地平治疗。他的疼痛持续恶化，后来发展到双上肢直至肘部。在随后的两到三年中，他的右上肢和双下肢逐渐无力。神经系统检查显示四肢瘫痪，双上肢直至肘部以及双下肢直至腰线以下几英寸的所有感觉均受损。
他接受了脑部和颈椎磁共振成像 (MRI) 检查，结果显示 C2-C4 处有一个 2.7 × 1.1 × 1.5 厘米的强化髓内病变，并伴有颈髓空洞、明显的脊髓水肿和扩张，从延髓延伸到 T3。他被带入手术室，由于缺乏明确的手术平面和肿瘤块的血管分布丰富，手术切除尝试失败。进行了活检，证实了血管母细胞瘤的诊断。在此过程中未进入或引流空洞。患者拒绝接受冯·希佩尔-林道病的检测，但在整个神经轴扫描和眼底镜检查中未见其他血管母细胞瘤。术后，他的病情继续恶化，以至于不得不坐轮椅。由于手臂无力加剧，大约一周后开始口服地塞米松 (16 毫克/天)，但病情略有改善。这种改善是短暂的，随后两到三周内地塞米松的用量逐渐减少。
在获得适当的知情同意后，开始使用贝伐单抗。患者每两周输注一次 10 毫克/千克（最初为两个周期），并进行颈椎 MRI 检查。MRI 显示增强部分周围的 T2 信号变化显著改善，增强病灶的大小从 2.7 × 1.0 × 1.5 厘米减小到 2.2 × 1.0 × 1.5 厘米（图 1A、1B、1D 和 1E）。他的双臂力量从 3/5 提高到 4/5，但在此期间他正在接受康复治疗。他仍然坐在轮椅上，双下肢力量为 2/5。又进行了四周期贝伐单抗治疗（总共六个周期），重复 MRI 检查显示肿瘤尺寸进一步减小，现在尺寸为 2.0 × 0.8 × 1.5 厘米（图 1C 和 1F）。随后，他出现了关节痛，并选择停止贝伐单抗治疗，但他已经开始在帮助下走几步。几个月后，他重新开始使用贝伐单抗，他的临床症状缓慢好转。目前，经过两年的贝伐单抗治疗后，他能够在极少帮助下行走约 200 英尺。
图 1
贝伐单抗导致颈髓血管母细胞瘤肿瘤消退。这是注射钆-二乙烯三胺五乙酸后颈椎的矢状面和轴向磁共振成像图。图 1A（矢状面）和 1D（轴向）展示了贝伐单抗治疗前的基线扫描。图 1B（矢状面）和 1E（轴向）展示了贝伐单抗治疗两个疗程后肿瘤消退。图 1C（矢状面）和 1F（轴向）展示了贝伐单抗治疗另外四个疗程后增强肿瘤进一步缩小。
讨论
血管母细胞瘤是良性、血管丰富的中枢神经系统肿瘤。它们占所有颅内肿瘤的 1.5% 至 2.5%，其中大多数位于小脑半球 [1]。其他中枢神经系统位置不太常见，包括大脑半球（9%）、脑干（5%）和脊髓（7%）[1]。它们可能在高达 25% 的病例中作为 VHL 复合体的一部分出现，或更常见的是作为散发性病变出现，在高达约 75% 的病例中 [11]。
血管母细胞瘤的分子发病机制尚不完全清楚；然而，VHL 疾病的基因突变此前已被阐明。该疾病与 3p25-26 染色体上转录 VHL 蛋白 (pVHL) 的 VHL 基因突变有关 [12]。该蛋白通常负责降解缺氧诱导因子 (HIF) 转录复合物。在缺氧条件下，HIF 上调生长因子的表达，例如血管内皮生长因子 (VEGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF) 和促红细胞生成素。VHL 功能丧失导致 HIF 活性失调和 VEGF 过度表达，从而导致血管母细胞瘤 [11]。由于 VEGF 及其受体似乎在血管母细胞瘤肿瘤发生中起着至关重要的作用，我们假设阻断 VEGF 通路可能会导致肿瘤血管生成中断，从而导致肿瘤消退。在本报告中，我们首次展示了使用贝伐单抗（一种针对 VEGF 的单克隆抗体）成功治疗无法手术切除的颈髓血管母细胞瘤 [7]。贝伐单抗目前用于治疗多种实体肿瘤，包括复发性胶质母细胞瘤、转移性结直肠癌和乳腺癌以及肾细胞癌 [7]。先前的一系列研究尝试使用玻璃体内注射贝伐单抗治疗视网膜血管母细胞瘤，并取得了不同程度的成功 [9,10]。
目前，中枢神经系统血管母细胞瘤患者的治疗方案包括手术切除以及辅助立体定向放射外科治疗不完全切除或复发性病变 [13,14]。尽管全切除通常可取得良好效果，但在某些情况下，鉴于这些肿瘤血管丰富的特性，全切除并不可行。例如，在一个系列研究中，6 名脊髓内血管

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