阿替利珠单抗联合鞘内化疗和放疗治疗孤立性脑神经系统复发结外 NK/T 细胞淋巴瘤患者：一例病例报告
抽象的
结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 是一种侵袭性爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 相关非霍奇金淋巴瘤，以往预后不佳。复发时，尤其是在脑神经系统 (CNS) 中，存活率很低。免疫检查点通路蛋白家族在许多人类肿瘤中高度表达，尤其是在 EBV 相关恶性肿瘤中。据我们所知，尚无关于单独或联合使用免疫检查点抑制剂治疗 ENTKL CNS 复发的报道，但在治疗其他恶性肿瘤的转移性 CNS 方面取得了令人鼓舞的结果。
这是一名 29 岁的西班牙裔男性 ENKTL 患者，他在第一次复发时接受了 24 剂程序性死亡配体 1 (PD-L1) 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗治疗，治疗期为 17 个月。他一直处于缓解期，直到出现单独的中枢神经系统复发和持续的慢性 EBV 感染证据。挽救性治疗包括三重鞘内 (TIT) 化疗、放疗和阿替利珠单抗。他继续接受阿替利珠单抗维持治疗，在中枢神经系统复发后 1 年仍然活着。
该病例的结果表明，应将阿替利珠单抗作为复发性 ENKTL 治疗方案的一部分。它们还证明了将阿替利珠单抗与 TIT 化疗和放疗联合使用作为 ENKTL CNS 复发的可行治疗方案的益处，并表明阿替利珠单抗是 ENKTL 患者长期维持治疗的一种选择。
背景
结外 NK/T 细胞淋巴瘤 (ENKTL) 是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，难以治疗，且复发时预后不良。ENKTL 的确切发病机制尚不清楚，但已证实与肿瘤细胞的 Epstein-Barr 病毒 (EBV) 感染有关。据报道，亚洲和西班牙裔人群的发病率较高，而美国的发病率也在上升 [1]。
就诊时，ENKTL 通常导致中线结构局部破坏，例如鼻腔、鼻窦或腭部；但是，身体的其他部位也可能受到影响，例如胃肠道、皮肤和睾丸 [2]。脑神经系统 (CNS) 受累并不常见，但据报道多达 17% 的患者受累，尽管该比例往往取决于肿瘤的分期和组织学 [3,4,5,6,7]。ENKTL 通常对化疗和放疗均敏感，但复发患者的预后仍然不佳，尤其是患有 CNS 疾病的患者。针对这些患者的建议治疗包括鞘内 (IT) 或高剂量甲氨蝶呤方案 [3,8,9]。
程序性死亡配体 1 (PD-L1) 属于免疫检查点通路蛋白家族，在许多人类肿瘤中高表达，尤其是在 EBV 相关恶性肿瘤中。多项研究表明，由于 EBV 感染的 T 细胞，ENKTL 中 PD-L1 的表达特别高 [4,10,11,12]。因此，免疫检查点抑制剂可以成为与 EBV 感染相关的 ENKTL 等恶性肿瘤的潜在治疗方法。
PD-L1 免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗有望成为以下这种毁灭性疾病的治疗替代方案。阿替利珠单抗是一种人源化免疫球蛋白 (IgG1) 单克隆抗体，可选择性结合 PD-L1 并阻断其与程序性死亡-1 (PD-1) 受体和 B7.1 (CD80) 的相互作用，从而可能激活抗癌免疫反应。美国食品药品监督管理局 (FDA) 已批准阿替利珠单抗用于治疗各种癌症类型，例如肺癌、膀胱癌和乳腺癌 [13]。
最近，其他 PD-1 抑制剂（如帕博利珠单抗和纳武单抗，二者的作用机制与阿替利珠单抗相似）已成为多种难治性、复发性和晚期 ENKTL 的成功治疗药物 [14]。根据 2018 年最新更新的国家综合癌症网络 (NCCN) 指南 [15]，帕博利珠单抗和纳武单抗目前被推荐作为复发/难治性 ENKTL 的治疗选择。
以下是一例复发性 ENKTL 患者的报告，该患者使用阿替利珠单抗获得第二次缓解，然后再次接受联合三重鞘内 (TIT) 化疗治疗孤立性中枢神经系统复发。我们提交此病例报告的目的是展示阿替利珠单抗在初次复发中的成功应用，但特别是为了强调其在治疗中枢神经系统复发中的潜在作用。
病例介绍
我们报告了一名 29 岁的西班牙裔男性 ENKTL 病例，该患者首先在鼻咽部复发，然后单独在中枢神经系统复发。2012 年，21 岁的他首次确诊时，表现为盲肠、下咽和骨髓疾病。他接受了 3 个周期的 SMILE 方案（地塞米松、甲氨蝶呤、异环磷酰胺、L-天冬酰胺酶和依托泊苷）治疗，随后接受 BEAM 方案（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑）的自体干细胞移植。4 年后，他复发，表现为左半面部疼痛、左耳漏、发烧、盗汗、疲劳、鼻呼吸困难、嗅觉丧失和食欲不振。此时，正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 显示他的左颈部淋巴结肿大以及鼻咽、口咽和软腭肿大（图 1）。
图 1
首次复发诊断时和阿替利珠单抗治疗后进行正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT) 扫描。a基线时左侧颈部淋巴结肿大和鼻咽、口咽和软腭肿大。b每 3 周静脉输注 1200 毫克阿替利珠单抗 16 剂后，显示靶病变完全缓解，总体部分缓解。c阿替利珠单抗 24 剂后，对肿大区域进行活检，病理证实为淋巴瘤阴性
患者随后于2016年8月入组临床试验（ClinicalTrials.gov Identifier：NCT02541604），每3周接受一次1200 mg（最大剂量）阿替利珠单抗静脉输注治疗，根据方案监测副作用，每两个疗程后通过PET-CT评估靶病灶和非靶病灶，并根据实体肿瘤疗效评价标准v1.1（RECIST）进行评估。
患者于 2016 年 9 月接受第一剂阿替利珠单抗治疗，并于 2018 年 1 月接受最后一剂治疗，共接受 24 剂治疗。治疗开始时，根据 PCR 分析，他的 EBV 状态正常。副作用极小，未出现任何 3 级或 4 级毒性。在接受第一剂阿替利珠单抗治疗后 3 周内，患者的临床症状得到显著改善。患者报告食欲增加、体重增加、精力充沛、盗汗消失、无发烧，且未缺勤。在第 3 个周期，他每周 5 天，每天慢跑约 3 英里。治疗结束时，他左耳的引流液几乎完全消失。完成第 16 个疗程后，PET-CT 记录到靶病变的完全缓解 (CR) 和总体部分缓解 (PR)（图 2）。第 24 个疗程后，对鼻咽和扁桃体中的 PET 阳性区域进行活检以评估病理反应。活检显示散在的 Epstein–Barr 编码区 (EBER) 阳性细胞，但没有淋巴瘤的证据。由于持续的临床反应，决定停止使用阿替利珠单抗。
图 2
PET-CT 阳性区域的活检显示散在的 Epstein-Barr 编码区 (EBER) 阳性细胞，但没有淋巴瘤的证据。a鼻窦上皮的苏木精和伊红 (H&E) 染色显示，其下有密集的慢性炎症浸润、血管增多、基底膜增厚和杯状细胞增多。存在生发中心形成，伴有极化和可染色的巨噬细胞。间质中存在淋巴浆细胞浸润。未发现坏死或肿块病变区域。b主要在生发中心发现的 B 细胞以 CD20 阳性突出显示。c散在的 EBER 原位杂交阳性细胞增多，主要为小细胞且染色。（×4 放大倍数）
患者在停药后约 18 个月内无病。在随访期间，尽管接受了抗病毒治疗，他还是患上了糖尿病，并且 PCR 检测显示 EBV 拷贝数不断增加。他接受了 EBV 靶向治疗评估，但不符合标准。2019 年 6 月，他出现头痛和颈部僵硬。检查显示他患有单独的中枢神经系统复发，并且有持续的慢性 EBV 感染证据，血液和脑脊液 (CSF) 中可检测到 EBV（图 3、4）；未发现其他疾病部位。开始进行由甲氨蝶呤、氢化可的松和阿糖胞苷组成的 TIT 化疗，每周给药两次，然后每周给药一次，最后每 3 周给药一次。经过 12 个疗程的 TIT 化疗后，CSF 仍有疾病，血浆 EBV 负荷仍然升高；因此将阿替利珠单抗添加到治疗方案中。当发现脑脊液中仍有 EBER+ 细胞时，开始对脑部进行 3000 cGy 的颅脑脊髓辐射，对脊柱进行 2400 cGy 的辐射。辐射后，他的 EBV 病毒载量大大减少，但仍可检测到，尽管无法量化。值得注意的是，患者在中枢神经系统复发后近 1 年仍保持临床健康，同时继续接受阿替利珠单抗输注。
图 3
第二次复发时用细胞离心涂片法制备脑脊液 (CSF)。存在中型至大型异型淋巴细胞，细胞核轮廓不规则且凹陷，染色质略开放，胞浆颗粒呈嗜天青色 (H&E 染色，× 100)。
图 4
第二次复发后，接受阿替利珠单抗和三重鞘内 (TIT) 化疗治疗期间脑脊液中的异常淋巴细胞。患者第二次复发时，异常淋巴细胞升高至 1550。接受阿替利珠单抗输注和 TIT 化疗后，异常淋巴细胞计数显著下降，并在整个治疗过程中保持非常低的水平
讨论和结论
根据 NCCN 指南，临床试验是复发性 ENKTL 患者的首选治疗方案。在没有临床试验的情况下，如果患者符合条件，PD-1 抑制剂或干细胞移植是合适的替代方案 [15]。我们的患者之前接受过自体干细胞移植，因为这是他初次诊断时的标准治疗方法。在本例中，在两次复发的情况下都考虑了同种异体移植。如上所述，我们的患者在第二次复发时 EBV 病毒载量很高。Jeong 等人最近的一项研究表明，在血液中存在 ENKTL 和 EBV 的患者中，同种异体移植后的无进展生存期趋于更差 [16]。此外，对于复发情况下干细胞移植的使用尚无共识 [15,17]。
对于我们的患者，在临床试验中使用检查点抑制剂是更可行和个性化的选择，因为在他第一次复发时可以参加临床试验。此外，考虑到包括缺乏资金在内的多种社会心理因素，决定在第一次复发时进行阿替利珠单抗临床试验。在他中枢神经系统复发时，通过药物援助计划 (MAP) 提供了相同的药物。再次考虑了同种异体干细胞移植，但被拒绝了，因为移植前使用检查点抑制剂会使患者容易患上超急性移植物抗宿主病并增加移植相关死亡率 [15,17]。
尽管阿替利珠单抗已获 FDA 批准并用于治疗其他类型的癌症，但尚未有记录证明其可用于治疗复发性 ENKTL（无论是否伴有中枢神经系统受累）[13]。我们的病例证明了阿替利珠单抗在第一次和第二次复发时的成功应用。该病例还表明，对于伴有中枢神经系统受累的患者，与 TIT 化疗和放射疗法联合使用是一种可行的治疗选择。
ENKTL 中枢神经系统疾病患者的中位总生存期为 3.8 个月。另一项研究报告称，外周 T 细胞淋巴瘤复发患者的中位总生存期为 1.5 个月 [3,7]。值得注意的是，我们的患者大大超过了中位生存期。
研究表明，PD-1 抑制剂派姆单抗可成功治疗 ENKTL 复发患者。在 Kwong 等人的一项研究中，七名患者接受了派姆单抗治疗，平均治疗周期为 7 个周期，其中 PD-L1 表达水平较高的患者表现更好。有趣的是，其中五名患者在 6 个月的随访期结束时仍处于 CR 状态 [14]。同样，Li 等人也报告了七名患者中四名接受了派姆单抗治疗，平均治疗周期为 4 个周期，其中四名患者取得了积极结果 [18]。
少数患有中枢神经系统受累的 ENKTL 患者接受了随访，以确定特定的疾病模式和结果。中枢神经系统受累风险较高的决定因素包括 Ann Arbor III/IV 期、NK/T 细胞淋巴瘤预后指数 (NKPI) 评分为 III 或 IV、位于上呼吸消化道以外以及淋巴结受累 [3,4]。我们的患者表现出了中枢神经系统受累的大多数风险因素。
从历史上看，ENKTL 中枢神经系统受累的预后非常差，且没有确定的标准治疗方法。Nevel 等人的一项回顾性研究描述了 ENKTL 中枢神经系统

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