Bardet-Biedl 综合征：病例系列
抽象的
Bardet-Biedl 综合征是一种罕见的多系统常染色体隐性遗传病，属于纤毛病谱系。其特征是视杆-视锥细胞营养不良、肾畸形、多指畸形、学习困难、中心肥胖和性腺功能低下。与 Bardet-Biedl 综合征相关的许多次要特征可能有助于诊断，并且在临床治疗中至关重要。Bardet-Biedl 综合征的诊断基于临床体征和症状，可通过基因检测确认。这里我们介绍了四例 Bardet-Biedl 综合征。据我们所知，这是苏丹报告的首例 Bardet-Biedl 综合征病例。
这里我们报告了四例表现出多种 Bardet-Biedl 综合征临床表现的苏丹患者（两名男性，50 岁和 16 岁；两名女性，38 岁和 18 岁）。前两名患者表现出慢性肾脏疾病的特征。第三名患者最近被诊断出患有 1 型糖尿病和糖尿病酮症酸中毒。第四名患者早期出现视网膜营养不良的迹象。病例 1：一名 38 岁女性出现呕吐和烦躁症状；该患者被诊断为 Bardet-Biedl 综合征，因为她符合六项主要特征（肥胖、视网膜色素变性、轴后多指、肾脏异常、学习障碍和泌尿生殖系统畸形）以及一项次要特征（心血管受累，即左心室肥大）。病例 2：一名 50 岁男性出现疲劳；患者符合四项主要特征（肥胖、视网膜色素变性、轴后多指畸形和肾脏异常）以及两项次要特征（糖尿病和心血管受累，即左心室肥大），诊断为 Bardet-Biedl 综合征。病例 3：一名 18 岁女性，因多尿、多饮、体重下降和上腹痛 2 天就诊；患者符合四项主要特征（视网膜营养不良、轴后多指畸形、肥胖和学习障碍）以及三项次要特征（发育迟缓、糖尿病和斜视），诊断为 Bardet-Biedl 综合征。病例 4：一名 16 岁男性，因视力模糊就诊；该患者被诊断患有 Bardet-Biedl 综合征，因为他表现出四个主要特征（视网膜营养不良、轴后多指畸形、肥胖和学习障碍）以及两个次要特征（发育迟缓和白内障）。
由于 Bardet-Biedl 综合征的发病率较低，因此诊断该综合征时必须高度警惕。医生需要提高认识，以便尽早诊断和治疗 Bardet-Biedl 综合征，避免并发症和死亡。
背景
Bardet-Biedl 综合征 (BBS) 是一种罕见的遗传性多系统疾病，由原发性纤毛功能障碍引起 [1,2]。这种纤毛病的特征是视杆-视锥细胞营养不良、肾畸形、多指畸形、学习困难、中心性肥胖和性腺功能低下 [3]。该病最早由 Bardet [4] 于 1920 年描述，随后由 Biedl [5] 于 1922 年描述。该病在欧洲和北美的发病率为 1:100,000 [6]。该综合征在法罗群岛和科威特的发病率较高，分别为 1:3700 和 1:17,000 活产 [7]。在苏丹，BBS 的发病率和患病率均未知。迄今为止，已检测到 21 种致病基因（BBS1-BBS21）。由于遗传异质性和遗传研究成本过高，它们通常仅限于疑难病例和研究目的。
根据 Bealeset 等人发表的诊断标准，BBS 的诊断基于至少四个主要特征或三个主要特征和至少两个次要特征 [4]（表 1）。许多发展中国家资源有限的医院无法进行用于确认 BBS 的基因分析。该综合征的罕见性及其缓慢进展的病程对早期诊断构成了重大挑战。晚期发现会导致更高的发病率和死亡率。早期发现 BBS 对于阻止肾功能损害进展至关重要，因为它是 BBS 患者发病和死亡的主要原因。BBS 的管理是通过多学科团队支持的方式进行的。家庭遗传咨询至关重要。
病例介绍
一名38岁的苏丹单身女性，近亲结婚后的第五个孩子，来到苏丹一家大学医院，主诉易怒和呕吐。与同龄人相比，她的发育里程碑延迟，学习成绩差。认知障碍在知觉推理、注意力和功能独立性方面明显受损。患者6岁时开始出现夜盲症，到16岁时完全失明。既往无糖尿病或高血压病史。妇科病史显示，她14岁初潮，此后月经不调。体格检查时，她的脉搏为每分钟80次，血压为130/80 mmHg，面色苍白。身高170cm，体重100kg，BMI 34.6kg/m2，属于肥胖。眼底检查发现视网膜色素变性、视神经萎缩（图1C、D）。甲状腺无肿大。肌肉骨骼系统评估发现右上肢（图1A）及双下肢（图1B）有轴后多指畸形。肝脏肿大至右肋缘下4cm。心前区及胸部检查无异常。
图 1
A右上肢轴后性多指畸形。B双下肢轴后性多指畸形。C、D双眼眼底镜检查结果显示视网膜色素变性和视神经萎缩
实验室检查显示血清钠 110 mmol/L、血尿素 114 mg/dL、血清肌酐 6.2 mg/dL、血红蛋白 6.4 g/dL（正色素正细胞性贫血）。基于四个变量（年龄、种族、性别和血浆肌酐）的肾小球滤过率 (GFR) 值为 8 mL/min/1.73 m2。
腹部超声检查显示右肾较小（83 × 32 mm），左肾未见异常。还发现肝脏肿大（16 cm），有强回声局灶性病变（提示为肝血管瘤）和婴儿子宫。心电图显示左心室肥大的特征，经胸超声心动图证实了这一点。
由于患者具有六个主要特征加一个次要特征，因此诊断为 BBS。
（有关实验室和影像学研究的更多信息，见表 2）。
患者输注了 3 个单位的浓缩红细胞，并接受了甲状腺素 25 μg 每日一次和别嘌呤醇 100 mg 每日一次的治疗。除了限制液体和盐的计划外，还给予患者高渗盐水（1 mL/kg/小时）48 小时和质子泵抑制剂。与她的家人讨论了遗传咨询和肾脏替代疗法的可能性。
患者第 5 天后状况良好出院。她的红细胞和血清钠参数有所改善。血红蛋白 (HGB) 为 9 g/dL，血清钠为 135 mmol/L。出院前医生开了促红细胞生成素注射剂、1-阿法骨化醇、叶酸、铁、碳酸钙、甲状腺素和别嘌呤醇片剂。在最后一次随访中，患者无症状；她的血红蛋白为 11 mg/dL，血尿素为 70 mg/dL，血清肌酐为 3 mg/dL。
一名 50 岁的苏丹单身男性因容易疲劳而到苏丹一家大学医院就诊。患者 7 岁时开始出现夜盲症，到 15 岁时完全失明。他被诊断患有糖尿病已有 6 年，一直采用胰岛素治疗，经常出现低血糖发作。他没有高血压或其他慢性疾病史。家族中有多指和视力障碍病史。
体格检查：患者面色苍白，身高175厘米，体重96公斤，BMI为31.3公斤/平方米，属于肥胖。生命体征正常。眼底检查显示视网膜色素变性（图2C、D）。四肢检查显示上肢（图2A）和下肢（图2B）均有轴后多指畸形。
图 2
A双上肢轴后性多指畸形。B双下肢轴后性多指畸形。C、D双眼眼底镜检查结果显示视网膜色素变性
实验室检查显示正色素正细胞性贫血和高肾功能。根据四个变量（年龄、种族、性别和血浆肌酐），肾小球滤过率 (GFR) 为 17 mL/min/1.73 m2。腹部超声检查显示双侧肾脏较小，超声心动图显示左心室肥大。BBS 的诊断基于四项主要特征（肥胖、视网膜色素变性、轴后多指和肾脏异常）以及两项次要特征（糖尿病和心血管受累，即左心室肥大）。
有关实验室和影像学研究的更多信息，请参见表 2。
患者输注了 4 个单位的浓缩红细胞，并停止使用胰岛素。患者健康出院。他的红细胞指数有所改善；HGB 为 10 g/dL；他出院时接受了促红细胞生成素注射剂、1-阿法骨化醇、叶酸、铁和碳酸钙片剂治疗。
在最后一次随访中，患者没有任何症状。
一名 18 岁的苏丹女孩，近亲结婚后的第三胎，因过去 3 个月出现多尿、多饮和体重下降以及 2 天的上腹部疼痛而到大学医院就诊。
与兄弟姐妹相比，她在行走和说话等发育里程碑上落后。她有学习障碍，学习成绩较差，目前还在读小学四年级。8岁时，她开始患上夜盲症，到16岁时完全失明。她既往没有高血压、慢性肾病 (CKD) 或其他慢性疾病病史。她的月经初潮在14岁时到来，从那时起月经周期一直很规律。她的家族病史包括她的兄弟肥胖、学习困难、三肢六指和视力障碍。此外，她的母亲患有糖尿病。
体格检查：体重42公斤，身高125厘米，BMI为31.1公斤/平方米，属于肥胖。生命体征正常。韦氏成人智力量表得分为70，属于智力低下。右眼斜视。眼底检查显示双侧视网膜营养不良（图3C、D）。上肢（图3A）和左下肢（图3B）均有轴后多指畸形。其余体格检查未见异常。
图 3
A双上肢轴后性多指畸形，B左下肢轴后性多指畸形。C、D双眼眼底镜检查结果显示视网膜营养不良
实验室检查显示高血糖、代谢性酸中毒和酮尿。HbA1C 为 14.5%。她被诊断患有 BBS，因为她有四个主要特征（视网膜营养不良、轴后多指畸形、肥胖和学习障碍）以及三个次要特征（发育迟缓、糖尿病和斜视）。
更多信息请参见表 1 和表 2。
根据她的临床表现，医生诊断为糖尿病酮症酸中毒。重症监护室的病人接受了静脉输液、短效胰岛素和钾补充治疗。医生建议她的父母安排例行检查，并在咨询内分泌科医生后开始给她注射胰岛素。
一名 16 岁的苏丹男性，顺产分娩，近亲结婚后的第 5 个孩子，来到苏丹一家大学医院就诊，主诉自 7 岁起逐渐出现视力模糊，夜间症状尤为明显。与兄弟姐妹相比，他的发育里程碑较晚。现在他就读小学三年级，学习成绩较差。他在 11 岁时被诊断出患有白内障。他没有糖尿病、高血压、慢性肾病或其他慢性疾病病史。他的姐姐有肥胖、学习困难、多指畸形和视力障碍，他的母亲患有糖尿病，这些都是他家族史的重要方面。
体格检查：患者体重44 kg，身高122 cm，BMI 31.1 kg/m2，肥胖。生命体征正常。韦氏成人智力量表得分70分。眼科检查：右侧晶状体混浊（图4C），右眼视力下降20/120。眼底检查：双侧视网膜营养不良（图4D、E）。双下肢（图4A）及右上肢（图4B）后轴性多指畸形。腹部检查：肝肿大。
图 4
A右上肢轴后性多指畸形。B双侧下肢轴后性多指畸形。C右眼裂隙兰姆检查显示右晶状体混浊（白内障）。D、E双眼眼底镜检查显示视网膜营养不良
由于患者表现出四个主要特征（视网膜营养不良、轴后多指畸形、肥胖和学习障碍）加上两个次要特征（发育迟缓和白内障），因此诊断为 BBS。
表 2 包含患者的实验室检查和影像学研究结果。
讨论
Bardet-Biedl 综合征 (BBS) 是一种罕见的遗传性多系统纤毛病。该病属于常染色体隐性遗传。据估计，北美和欧洲人群中 BBS 的发病率为 1/150,000-160,000，但在近亲结婚率较高的地区发病率似乎更高 [5]。
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