阿替利珠单抗治疗晚期复发性膀胱基底细胞癌及尿路上皮癌一例
抽象的
检查点抑制剂的使用在治疗不同癌症方面变得越来越重要，包括晚期肌层浸润性尿路上皮癌，甚至基底细胞癌。我们介绍了一位患有晚期基底细胞癌和转移性肌层浸润性尿路上皮癌的患者，他接受了程序性死亡配体 1 抑制剂阿替利珠单抗治疗这两种癌症。
一名 72 岁的白人女性患者，有吸烟史，无任何合并症，患上眼周基底细胞癌，手术切除但 4 年后复发。手术切除两次，但边缘阳性，因此给予确定性放疗。随后，患者患上非肌层浸润性乳头状尿路上皮癌，通过经尿道切除术切除。由于患者依从性不佳，随访不规律，2 年后，患者的癌症复发，组织学证实为肌层浸润性尿路上皮癌。患者不接受确定性放化疗。同时，尽管接受了 vismodegib 治疗，患者的基底细胞癌也出现进展。因此，患者接受表柔比星-顺铂治疗。已达到表柔比星的最大累积剂量，因此无法继续使用该化疗药物治疗。患者左侧腹股沟上淋巴结发生膀胱癌转移。由于两种肿瘤同时存在，选择了程序性死亡配体 1 抑制剂阿替利珠单抗治疗。在短短一年多的时间里，患者共接受了 17 个周期的阿替利珠单抗治疗，耐受性良好，无任何不良反应或副作用。随访影像学扫描显示转移性膀胱癌完全缓解，基底细胞癌病情稳定。患者随后因并发症 COVID-19 感染在医院去世。
我们的患者在接受程序性死亡配体 1 抑制剂阿替利珠单抗治疗后，晚期基底细胞癌病情稳定，转移性肌层浸润性尿路上皮癌完全缓解。据我们所知，这是第一篇报道使用程序性死亡配体 1 抑制剂阿替利珠单抗治疗晚期基底细胞癌的论文。此病例也可能引起临床医生在治疗同时患有两种癌症的患者时的兴趣。
背景
基底细胞癌 (BCC) 是全球常见的癌症，大多数情况下可通过根治性手术治愈。然而，BCC 偶尔会变得具有侵袭性，导致组织破坏，甚至极少导致转移 [1,2]。由于免疫机制似乎在 BCC 的发病机制中发挥重要作用，因此正在进行研究以确定免疫疗法（例如检查点抑制剂）在治疗复发性或转移性 BCC 中的作用 [3]。
检查点抑制剂在治疗不同癌症（包括晚期肌层浸润性膀胱癌）方面发挥着越来越重要的作用 [4]。即使患者最初接受根治性膀胱切除术和盆腔淋巴结清扫术，大约一半的病例以后可能会出现转移 [5]。因此，全身性铂类抗肿瘤治疗是治疗这些患者的关键要素，但检查点抑制剂（如派姆单抗、纳武单抗和阿替利珠单抗）已成为二线全身治疗的替代方案 [6]。
早期报告显示，检查点抑制剂治疗晚期 BCC 有积极效果 [3,7]。最近，程序性死亡受体 1 (PD-1) 抑制剂 cemiplimab-rwlc 已获批用于治疗局部晚期和转移性 BCC [8]。
在本病例报告中，我们描述了一名局部晚期基底细胞癌患者，该患者同时患上了转移性肌肉浸润性膀胱癌。该患者的病例值得关注，因为在接受程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抑制剂阿特珠单抗治疗期间，她的 BCC 保持稳定，转移性膀胱癌完全缓解。
病例介绍
一名 72 岁的白人女性患者，有 40 年吸烟史，无任何合并症，因左眼内眦出现不愈合的溃疡性病变而来眼科门诊就诊。2008 年 4 月手术切除病变，切除边缘有限。组织学诊断为滤泡性基底细胞癌。无症状 4 年后肿瘤复发，患者于 2012 年 8 月接受第二次手术切除。切除不完整，边缘阳性，因此患者接受另一次手术切除肿瘤；但组织学诊断再次显示边缘阳性的证据。最后，选择放射治疗作为患者的确定性治疗。 2012 年 12 月至 2013 年 1 月期间，患者左额头、眉间、鼻子和左眼内眼周区域接受了 50 Gy 的放射治疗，每次 2 Gy。患者每 6 个月接受一次皮肤科医生的随访检查。对患者进行了体格检查并对患处进行了 MRI 扫描。患者一直没有出现症状，直到 2018 年。
图1显示了患者患病及治疗的主要事件。
图 1
显示患者病情和治疗的主要事件的流程图。
2016 年 6 月，患者出现血尿，随后被送往泌尿科诊所进行膀胱镜检查和经尿道膀胱癌切除术 (TUR)。组织学诊断证实为非肌层浸润性乳头状尿路上皮癌 (G2 pT1)。手术后，患者没有定期到泌尿科诊所复诊，只去了皮肤科诊所。直到 2018 年，患者一直没有出现任何症状。
2018年2月，患者再次因血尿到泌尿科门诊就诊。首先进行膀胱镜检查，然后进行TUR检查，组织学诊断证实为肌层浸润性乳头状尿路上皮癌（G3，pT2），表明患者膀胱肿瘤复发并进展。虽然根治性膀胱切除术和确定性放化疗都是治疗方案，但患者均未接受。
手术前数周，患者在擤鼻涕时，左内眦与鼻腔内道之间自发形成一个空洞，因此于2018年4月对其面部骨骼、颈部软组织、上纵隔进行核磁共振成像（MRI）检查，MRI结果显示左内眦皮肤基底细胞癌复发，肿瘤侵犯内眦左侧及鼻根部筛窦气房，并蔓延至鼻腔及额窦，导致鼻腔破坏（图2A、B）对于这种晚期局部侵袭性疾病，患者一线接受三轮vismodegib治疗，未出现任何不良反应。 2018 年 9 月对该区域进行的随访 MRI 扫描显示病情进展，左内眦区域皮肤破坏加重。为了确定肿瘤的组织学类型，对鼻窦进行了活检，证实存在侵袭性滤泡性 BCC。根据肿瘤委员会的决定，患者在 2019 年 1 月至 9 月期间接受了 8 个周期的表柔比星-顺铂 (CDDP) 化疗。随访 MRI 显示病情稳定。在整个治疗过程中，患者的功能状态保持 ECOG 0，未观察到任何副作用。表柔比星已达到最大累积剂量，无法继续使用该化疗药物治疗。肿瘤委员会请求批准 PD-L1 抑制剂阿维单抗治疗，但被拒绝。
图 2
A、面部骨骼的 BMRI 扫描显示 BCC 已扩散至鼻窦和额窦，以及内眦和鼻根左侧区域的筛窦气房（2018 年 4 月）
夏季化疗即将结束时，患者感觉左腹股沟区出现小肿块，2019 年 9 月泌尿外科门诊为其做了胸部、腹部和骨盆的 CT 扫描。虽然未发现膀胱癌局部复发，但可在主动脉和左髂骨旁区域检测到淋巴结肿大，左肾上腺的软组织病变提示转移的可能性（图 3C）。对左腹股沟上淋巴结肿大进行了超声芯活检，随后的组织学诊断证实了肌层浸润性乳头状尿路上皮癌的转移（CK7+、CK20 局部+、CDX2-、p63 和 GATA3+）。
图 3
腹部和盆腔的 CCT 扫描显示主动脉和左髂旁区域的淋巴结聚集，表明患者肌层浸润性尿路上皮癌发生转移（2019 年 9 月）。阿替利珠单抗治疗后对腹部和盆腔进行的 DCT 扫描显示腹膜后和左髂旁淋巴结聚集消退，表明尿路上皮癌转移完全缓解（2020 年 6 月）
2019年11月，患者被转诊至国家肿瘤研究所接受进一步肿瘤治疗。考虑到患者近期完成的晚期BCC顺铂化疗以及肌层浸润性尿路上皮膀胱癌转移，肿瘤委员会建议使用阿替利珠单抗。
2019 年 12 月至 2020 年 12 月期间，患者接受了 17 个周期的 1200 毫克阿替利珠单抗治疗。尽管二线阿替利珠单抗治疗并非必需，但通过应用 Ventana PD-L1 (SP 142) 检测对两种癌症的组织样本进行了 PD-L1 染色。BCC 样本的 PD-L1 检测呈阳性，表达 PD-L1 的肿瘤浸润免疫细胞百分比 (% IC) 为 20，而尿路上皮癌淋巴结转移样本的 IC 为 0。
患者对阿替利珠单抗治疗的耐受性良好；她没有出现任何不良反应或副作用。她的血液检查结果正常，并且在整个治疗过程中她的体能状态保持良好（ECOG 0）。
2020 年 2 月和 6 月随访的腹部、胸部和盆腔 CT 扫描显示腹膜后和左髂旁淋巴结肿块消退，而左肾上腺病变保持稳定，表明患者转移性膀胱癌消退。根据 RECIST 标准评估治疗反应（图 3D）。这些区域的 CT 扫描显示 2020 年 9 月和 12 月完全缓解的证据。9 月随访的面部骨骼和颈部 MRI 扫描显示 BCC 病情稳定的证据。
2021年1月30日，患者因脱水、心律失常症状到急诊就诊，诊断为房颤、心室率过高，新冠病毒检测结果呈阳性。随后2天，患者病情恶化，出现双侧肺炎、嗜睡并死亡，死亡原因考虑为新冠病毒感染并发症。
讨论
我们的病例报告描述了治疗患有两种原发性癌症（复发性晚期 BCC 和转移性尿路上皮癌）的患者的治疗步骤（重点是免疫疗法）。
对于术后复发的局部晚期 BCC 患者，推荐使用 vismodegib 作为治疗选择，vismodegib 是一种靶向 Hedgehog 信号通路的药物，该通路在 BCC 中经常失调 [9,10]。先前的研究已报告了 vismodegib 的疗效，但长期结果尚未记录，复发性眼周 BCC 也发现了对 vismodegib 的耐药性 [11,12,13]。
根据治疗建议，当我们的患者的基底细胞癌在手术后复发并侵袭到邻近的筛窦气房、鼻腔和额窦时，患者被批准使用 vismodegib 进行治疗。虽然肿瘤的窦性进展被阻止了，但皮肤破坏仍在继续，因此总体而言，治疗只是部分成功。
非肌层浸润性膀胱癌占新发膀胱癌的 70%，大多数可治愈，5 年总生存率高达 90% [14]。约 15-20% 的非肌层浸润性膀胱癌会发展为肌层浸润性膀胱癌，但高级别乳头状肿瘤发展为肌层浸润性膀胱癌的几率高于低级别乳头状肿瘤 [15,16]。以顺铂为基础的化疗是肌层浸润性膀胱癌的一种公认全身治疗方法；然而，对于很大一部分患者来说，由于年龄或疾病相关的风险合并症，这不是一个合适的选择 [6]。
在我们这位患者的病例中，患者没有接受根治性膀胱切除术和确定性放化疗，而是选择了 TUR 和随后的密切监测作为治疗方式。然而，泌尿科随访不规律，一年后，当患者在泌尿科诊所就诊时，左腹股沟区有可触及的肿块，核心活检显示膀胱癌有淋巴转移的证据。
此时，使用检查点抑制剂的免疫疗法
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