Avelumab 治疗转移性肾集合管癌：一例病例报告
抽象的
肾脏集合管癌 (CDC) 具有侵袭性、治疗反应有限和预后不良的特点。目前，铂类化疗被推荐作为转移性 CDC 患者的一线治疗。越来越多的证据支持使用免疫疗法和检查点抑制剂作为二线治疗。
在本病例报告中，我们描述了第一例因吉西他滨和顺铂化疗期间病情进展而接受阿维单抗治疗的病例，患者为一名 71 岁的白人男性，因肾脏 CDC 而出现多发性转移。患者最初对四个周期的化疗反应良好，体能状态也得到改善。在另外两个化疗周期后，患者出现新的骨转移和肝转移（对化疗的反应混合，总体无进展生存期为 6 个月）。在这种情况下，我们为他提供了阿维单抗作为二线治疗。患者总共接受了三个周期的阿维单抗治疗。病情保持稳定（阿维单抗治疗期间没有出现新的转移），患者没有出现并发症。为了缓解症状，决定对骨转移进行放射治疗。尽管成功对骨病变进行了放射治疗，症状进一步改善，但患者患上了医院获得性肺炎，并在最初诊断为 CDC 后约 10 个月死亡。
我们的研究结果表明，吉西他滨和顺铂化疗后再使用阿维单抗的治疗模式在无进展生存期和生活质量方面均有效。不过，仍需要进一步研究评估阿维单抗在这种情况下的使用情况。
介绍
肾集合管癌 (CDC) 或贝里尼瘤是肾细胞癌的一种罕见亚型，占所有肾癌的不到 2%。CDC 通常在 50 岁左右时诊断出来，在男性中更为常见 [1]。它具有高度侵袭性、治疗反应有限和预后不良的特点。超过三分之一的 CDC 患者在诊断时就具有转移性疾病的特征，总生存期约为 6 个月 [2]。CDC 表现出与尿路上皮癌相似的病理、免疫组织化学和细胞遗传学特征。基于这一观察，目前推荐以铂类为基础的化疗作为转移性 CDC 患者的一线治疗 [3]。
越来越多的证据支持将免疫疗法与检查点抑制剂结合作为转移性 CDC 患者的二线疗法 [4]。个案报告和回顾性病例系列表明，接受大量免疫疗法（使用与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1)、程序性死亡配体 1 (PD-L1) 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 结合的抗体）的患者可能在疾病进展方面受益。已在此情况下实施的检查点抑制剂包括 nivolumab、atezolizumab 和 ipilimumab [5]。
Avelumab 是一种有前途的抗体，可与 PD-L1 结合，目前已获批用于转移性尿路上皮癌的维持治疗，以及铂类化疗期间或之后的疾病进展治疗 [6]。尽管 Avelumab 对转移性尿路上皮癌患者有效，但目前缺乏对转移性 CDC 患者使用 Avelumab 的研究。据我们所知，我们报告了第一例因吉西他滨和顺铂化疗期间疾病进展而使用 Avelumab 治疗的病例，该患者为一名患有肾脏转移性 CDC 的男性患者。
病例介绍
一名 71 岁的白人男性，无重大既往病史且无手术史，其家庭医生表示其体重逐渐减轻（体重指数 (BMI: 17.9 kg/m2)）、疲劳、副肿瘤性发热和呼吸困难。具体而言，患者未定期接受任何药物治疗，其家族史为阴性，且未饮酒或吸毒。患者已婚并育有两个孩子，社会经济地位良好。否认有其他呼吸道或肾脏症状。这些症状持续了约 4 周。患者基线时的 ECOG 体能状态为 3，生命体征正常（血压：131/84 mmHg、体温：36.7 °C、脉搏：77 bpm、呼吸频率 17 次/分钟，SpO2 为 96%），实验室研究未发现异常（肌酐：1.07 mg/dl、eGFR：69 ml/min/1.73 m2、GOT：17 U/l、GPT：11 U/l、CRP：4.7 mg/dl、TSH：0.9 μU/ml、PSA：2.5 ng/ml、钠：139 mmol/l、钾：4.4 mmol/l、WBC：10.5/nl、血红蛋白 12.6 g/dl 和血栓细胞： 360 / 荷兰）。
体格检查和超声检查显示左肾肿块高度灌注，约为 8 × 3.5 cm。胸腹部计算机断层扫描 (CT) 证实存在可疑左肾肿块，并显示广泛的区域淋巴结肿大，以及右肾上腺肿块和多发性肺病变 (cT2aN1M1)。随后患者被转诊至我院接受进一步治疗。在 CT 引导下从肾肿块和肺病变进行活检，证明存在原发性转移性 CDC。在多学科肿瘤委员会讨论该病例后，决定根据尿路上皮癌方案使用吉西他滨 (1200 mg/m2) 和顺铂 (70 mg/m2) 进行姑息化疗。还建议将细胞减灭性肾切除术作为个体概念，但患者拒绝了。
患者最初对四个周期的化疗表现出部分反应，他的 ECOG 体能状态改善至 1。随后，胸腹部 CT 扫描显示肾肿块大小缩小约 60%，淋巴结肿大减少约 80%，右肾上腺肿块完全缓解，大多数肺病变完全缓解。未发现新的转移（对四个周期的化疗有部分反应）。化疗对原发性和转移性肺病变的影响如图 1 和图 2 所示。由于对治疗的反应令人满意，进行了另外两个周期的吉西他滨和顺铂化疗。患者继续很好地耐受化疗，但最后的胸腹部 CT 扫描显示胸椎和腰椎存在多发性骨转移，以及肝转移（无进展生存期为 6 个月）。其他转移性病变进一步消退（对另外两个化疗周期的反应不一）脊柱磁共振成像后，排除了脊髓压迫（图 3），患者没有感觉和运动障碍。此时，我们与患者详细讨论了治疗方案，以达成共同决策。由于铂类化疗期间转移性病变的反应不一，我们计划使用检查点抑制剂进行免疫治疗。由于阿维单抗在转移性尿路上皮癌中表现出良好的反应率，并且最近将其用作维持治疗，我们为患者提供了阿维单抗作为二线治疗 [7]。
图 1
治疗前计算机断层扫描显示诊断时左肾大集合管癌（左）。注意接受四轮吉西他滨/顺铂化疗后原发肿瘤大小减小（右）
图 2
治疗前计算机断层扫描显示诊断时左肾集合管癌存在多发性肺转移（左）。注意四轮吉西他滨/顺铂化疗后肺病变缓解（右）
图 3
胸椎磁共振成像显示有多处骨转移，且无脊髓受压
患者共接受 3 个周期的阿维单抗治疗（每 2 周 800 毫克）。病情保持稳定（阿维单抗治疗期间无新转移），患者未出现并发症。尽管他的体能状态有所改善，但由于骨转移，他患有严重的骨痛。为了缓解症状，决定对骨病变进行放射治疗，并将患者转至放射治疗诊所。尽管骨病变放射治疗成功，症状进一步改善，但患者患上了耐多药肠球菌和光滑念珠菌肺炎，并因此丧命。患者在最初诊断为 CDC 后约 10 个月死亡。
讨论
本病例表明，转移性 CDC 需要多学科方法治疗，因为其侵袭性涉及泌尿科医生、肿瘤科医生、放射科医生和姑息护理人员。尽管我们的患者在诊断时已被归类为姑息病例，并且表现出恶化的体能状态，但我们还是立即选择了化疗，这对无进展生存期和生活质量都有好处。尽管如此，鉴于 CDC 的临床结果极差，患者对化疗表现出疾病混合反应。认识到可用的治疗选择受到限制，我们计划将阿维单抗与放射治疗相结合作为二线治疗。应该强调的是，在这种情况下，阿维单抗被证明是安全有效的。尽管阿维单抗的肿瘤学反应良好，但患者还是死于医院获得性肺炎。
值得注意的是，第一位接受阿维单抗治疗 CDC 的患者死于与阿维单抗无直接关系的原因。针对阿维单抗治疗尿路上皮癌的 I 期至 III 期研究表明，阿维单抗与感染风险增加无关 [8,9]。在这些大规模研究中，未报告任何医院内感染或肺炎病例 [10]。此外，大量针对阿维单抗用于治疗黑色素瘤或肺癌等其他适应症的高质量研究也报告了类似的结果 [11]。基于先前的观点，对其他检查点抑制剂的研究表明，它们不应与感染风险增加有关 [12]。至于肺部不良事件，检查点抑制剂与肺炎有关，发生率约为 4%，并且不同的 PD-1 和 PD-L1 抑制剂的情况似乎相似 [13]。
CDC 是一种罕见且致命的肾肿瘤，对药物和手术治疗的反应有限。对于局限性 CDC 患者，肾切除术是标准治疗方法。在转移性环境中，用于主要类型肾细胞癌的常规全身治疗（如抗血管生成药物或干扰素）对 CDC 的疗效有限 [14]。最近，一项 II 期试验评估了卡博替尼作为转移性 CDC 的一线治疗，显示了令人鼓舞的发现。更具体地说，在 25 名转移性 CDC 患者中，卡博替尼治疗后的客观反应率达到 35%，而中位无进展生存期和总生存期分别为 4 个月和 7 个月 [15]。尽管有这些有希望的发现，但迄今为止，铂类化疗仍然是转移性 CDC 患者的推荐一线治疗方式。基于此建议，在我们的病例中，我们选择了吉西他滨和顺铂化疗，其无进展生存期为 6 个月。
对于转移性 CDC 且在铂类化疗期间病情进展的患者，目前尚无建议，治疗选择仍是经验性的。在这种情况下，阿维单抗似乎是一种很有前途的检查点抑制剂。阿维单抗是一种 IgG1 人抗体，可与 PD-L1 结合并阻断 PD-L1 和 PD-1 之间的相互作用。从生理上讲，PD-L1 与活化 T 细胞中的 PD-1 受体结合会导致其被抑制，从而导致免疫抑制。许多肿瘤（包括尿路上皮癌）过度表达 PD-L1，而宿主的免疫系统却无法察觉。因此，通过抑制 PD-L1 与 PD-1 受体的结合，阿维单抗可激活 T 细胞，从而恢复宿主的抗肿瘤反应 [16]。此外，阿维单抗似乎通过抑制 PD-L1 与 B7.1 受体（在抗原呈递细胞和 T 细胞上表达）的相互作用来进一步刺激宿主的抗肿瘤反应。重要的是，阿维单抗可以通过自然杀伤细胞诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性来参与先天免疫系统，从而导致肿瘤细胞裂解，而无需 T 细胞适应性免疫的参与 [17]。与针对 PD-1 或​​ PD-L1 受体的其他检查点抑制剂相比，后者是阿维单抗的独特特性。其他检查点抑制剂不会触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，因为它们属于 IgG4 亚类（如 nivolumab 或 pembrolizumab），或者因为它们不是完全的人类抗体（如 atezolizumab 或 durvalumab）。因此，avelumab 是唯一通过两种不同机制诱导宿主抗肿瘤反应的 PD-1/PD-L1 抑制剂，可能提高临床疗效 [18]。
需要强调的是，目前尚不清楚针对主要类型的肾细胞癌或尿路上皮癌批准的系统疗法是否确实对 CDC 患者有效。因此，必须设计和实施以 CDC 基因组学见解为重点的研究，以期

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