再生障碍性贫血：近期全球儿童神秘肝炎爆发的新并发症：两例病例报告
抽象的
最近，一场不明原因的儿童肝炎疫情引起了全世界许多人的关注。这些病例经常被报道，主要来自欧洲和其他国家。在这项研究中，我们介绍了两名类似的患者，据我们所知，他们是中东地区（伊朗法尔斯省设拉子）报告的首例病例。与 2022 年 4 月 30 日之前报告的类似病例不同，我们的患者的肝炎最终导致了再生障碍性贫血。
在本研究中，我们介绍了两名伊朗男孩的病例，他们分别为 13 岁和 8 岁，患有不明原因的肝炎，并在住院期间患上了再生障碍性贫血。
肝炎相关性再生障碍性贫血是一种众所周知的免疫介导性再生障碍性贫血，我们在患者身上发现了这种疾病，并对其进行了免疫抑制治疗。一名患者对治疗产生了满意的反应，但不幸的是，另一名患者被宣布脑死亡。
介绍
自 2021 年 11 月以来，已有多个国家报告了不明原因的肝炎爆发。肝炎可能由多种原因引起，包括病毒感染、自身免疫性疾病、毒素和药物 [1]。2022 年 4 月，英国报告了 145 名患有不明原因严重肝炎的儿童，阿拉巴马州报告了另外 9 例病例 [2,3]。此外，丹麦、西班牙、爱尔兰和荷兰也有类似的报告 [3]。与此同时，两名儿童因肝炎表现被转诊到我们位于伊朗设拉子的中心，进一步的实验室评估排除了所有常规病因。除了肝炎之外，我们还注意到他们的全血细胞计数 (CBC) 测试中存在全血细胞减少症，这引起了对骨髓疾病的怀疑。因此，进行了骨髓活检，结果支持再生障碍性贫血。
再生障碍性贫血是一种罕见但危及生命的疾病，患者骨髓衰竭和细胞减少会导致进行性全血细胞减少 [4,5]。再生障碍性贫血分为获得性和遗传性 [6]。获得性再生障碍性贫血是由不同环境暴露（包括药物、毒素和病毒感染）引发的异常免疫反应引起的 [6]。细胞毒性淋巴细胞和 I 型细胞因子似乎在自身免疫性再生障碍性贫血中发挥作用，并且已发现 T 调节细胞数量少和/或功能低下的证据 [7,8]。由于我们的患者没有任何遗传性再生障碍性贫血病史或任何其他获得性再生障碍性贫血风险因素，我们认为肝炎是他们再生障碍性贫血的根本原因。因此，我们的诊断为肝炎相关再生障碍性贫血 (HAAA)。 HAAA 是一种众所周知的免疫介导性再生障碍性贫血，急性肝炎发作会导致急性或慢性骨髓衰竭，并伴有全血细胞减少症 [9,10]。1955 年首次在两例病例中提到 HAAA [11,12]，但到 1975 年，报告数量已超过 200 例 [13]。后来，据记录，西方再生障碍性贫血病例中 2%-5% [14,15] 和远东再生障碍性贫血病例中 4%-10% [16] 患有 HAAA。因此，鉴于此次新发肝炎在儿童中暴发的程度，以及我们中心在如此短的时间内出现两名此类罕见诊断患者的情况，我们将此次新发病例的其他方面告知了医疗保健提供者，希望能够更快地做出诊断，从而为患者提供更好的结果和预后。我们介绍了两例转诊到我们中心的 HAAA 病例。
病例介绍
一名 13 岁的伊朗男孩来到我们位于设拉子医科大学的儿科急诊科，该科室是该院的转诊中心，其主诉是皮肤发黄且右腿上有两个红斑。此外，他的母亲提到他在入院前一周一直流鼻血。他在入院前 2 个月出现黄疸，初步实验室检查显示肝酶升高，随后诊断为肝炎。入院前一天，他的母亲突然发现他的右腿上有一些类似瘀点的病变，于是她把男孩带到了我们中心。我们决定检查全血细胞计数并进行肝功能测试 (LFT)。他入院前的药物包括叶酸 5 毫克，每天一次，以及熊去氧胆酸 300 毫克，每天两次。医生因为他之前被诊断出患有肝炎而给他开了这些药。在我们初步体格检查时，他的巩膜出现黄疸。他的下唇有溃疡。肺部清晰，心音正常。腹部检查发现肝脏略有肿大。右腿也有瘀斑。
实验室检查显示第一次全血细胞计数显示全血细胞减少[白细胞计数 (WBC) 900/µl、血红蛋白 (HB) 7.8 g/dl、血小板计数 (PLT) 4000/µl]。他的肝酶升高[天冬氨酸转移酶 (AST) 68 U/L、丙氨酸转氨酶 (ALT) 174 U/L、总胆红素 1 mg/dL、直接胆红素 0.29 mg/dL、γ-谷氨酰转肽酶 26 U/L]，与过去 2 个月一样。为了找出他患肝炎的原因，我们检查了常见的病毒性肝炎病因，包括甲型肝炎病毒 (HAV)、乙型肝炎病毒 (HBV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、巨细胞病毒 (CMV) 和 Epstein-Barr 病毒 (EBV)，结果均为阴性。我们检查了抗 LKM 抗体 (Ab)、抗 dsDNA 抗体、cANCA 和 pANCA，以排除自身免疫性疾病的可能性，尽管我们没有发现任何阳性结果。我们还检查了铜蓝蛋白和血清铜水平以排除威尔逊氏病，但结果均不支持威尔逊氏病。我们检查了 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 免疫球蛋白 (Ig)G 和 IgM，结果均为阴性。我们还询问了他过去的用药史（包括草药）和任何潜在的毒素暴露情况，但我们没有发现可能导致肝炎的情况。此外，我们进行了染色体断裂测试，结果为阴性，排除了范康尼贫血。
针对他的全血细胞减少，我们进行了骨髓穿刺和活检。结果显示严重的细胞减少（约 15%），这对于他的年龄来说很低，提示患有再生障碍性贫血。骨髓活检和穿刺图片如图 1 所示。对他的骨髓样本进行了流式细胞术免疫表型分析，没有白血病或淋巴瘤的证据。我们的治疗计划是免疫抑制疗法 (IST)。患者开始接受马抗胸腺球蛋白 (ATG)（40 mg/kg/天，持续 4 天）、泼尼松龙（0.5 mg/kg/天）和环孢菌素（10 mg/kg/天）。接受治疗后，他的 CBC 在 IST 开始 10 天后稳定下来（足以让患者出院并安排进一步随访），最终，他状态良好地出院。
图 1
骨髓穿刺的细胞减少涂片显示少量散在的骨髓细胞和淋巴细胞。骨髓活检显示，他的细胞数量低于同龄人，骨髓小梁间隙已被脂肪细胞取代，此外还存在一些有核细胞，包括淋巴细胞、浆细胞和红细胞
一名 8 岁的伊朗男孩被送往我们急诊室，主诉皮肤发黄和腹胀。入院前 3 周，他的状况相对良好。他的最初症状是厌食、虚弱和发烧，因此来到一家医疗中心。在那里进行了初步实验室评​​估，并根据国际标准化比率 (INR) 升高诊断为暴发性肝炎。他的肝酶也极高。在那家医疗中心，他接受了支持治疗。然后，由于我们医院是伊朗的转诊肝移植中心，他的父母将他带到了我们急诊室。初次就诊时，他严重黄疸。他的腹部膨胀，并观察到腹水和肝肿大。
我们最初的实验室检查显示他的肝酶严重升高（AST 1615 U/L、ALT 1880 U/L、总胆红素 47 mg/dL、直接胆红素 22.8 mg/dL）。当时，他还有凝血障碍[凝血酶原时间 (PT) 21.1 秒和 INR 2.5]。此外，我们在他的全血细胞计数中检测到贫血和轻度白细胞减少，但他的血小板计数正常（WBC 2900/µl、HB 8.3 g/dl、PLT 190,000/µl）。我们开始寻找他患肝炎的原因。在检查病毒和免疫标志物后，我们发现唯一明显的项目是阳性的 COVID-19 IgG Ab。与之前的病人一样，他没有报告任何药物（包括草药）或肝毒性毒素接触史。此外，染色体断裂试验阴性，排除了患者范可尼贫血的可能。
入院期间，病情好转，肝酶开始下降，但左手突然出现瘀点，立即查全血细胞计数，发现全血细胞严重减少（白细胞500/µl，血红蛋白7.1g/dl，血小板20000/µl），血小板急剧下降，于是安排骨髓穿刺活检，结果显示骨髓细胞严重减少，约20%，提示为再生障碍性贫血。骨髓穿刺活检图片见图1。
由于他的白细胞计数非常低，我们无法考虑进行骨髓移植，我们决定尝试对他进行免疫抑制治疗，因为另一位患者对此反应良好。不幸的是，在接受第三剂 ATG 后，他出现了全身性强直阵挛性癫痫发作，直到那时他才对治疗产生任何反应。因此，我们停止了化疗，并将他转移到儿科重症监护病房 (ICU)。不幸的是，由于血小板计数低和凝血病，他被宣布脑死亡。我们患者的特征列于表 1 中。
讨论
自 2022 年 1 月以来，世界面临一场未知的肝炎疫情，主要报告在欧洲和美国，主要发生在 10 岁以下儿童中 [2,17]。由于我们在过去两年中一直在与 COVID 19 作斗争，因此必须尽快明确这一新挑战的不同方面。毫无疑问，最关键的因素是确定病因，以及找到适当的治疗方法并确定这种新的肝炎疫情的短期和长期并发症。目前，关于此次疫情源头的主要假设是腺病毒 [2]。然而，目前尚不确定我们正在处理一种新的变种，还是这两年的社交距离导致接触病毒的机会减少，从而使得儿童的幼稚免疫系统更容易受到以前存在的病毒类型的影响。值得注意的是，

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