先天性骨折患儿并发先天性多发性关节挛缩症：一例病例报告
抽象的
Bruck 综合征是一种极为罕见的成骨不全症，为常染色体隐性遗传，表现为骨质脆弱和大关节先天性挛缩。该病通常进展迅速，导致反复骨折、身材矮小、严重脊柱后侧凸，并易患反复呼吸道感染。
指示儿童是一名健康的非近亲结婚的僧伽罗族男性新生儿。该儿童出生时，除左肱骨和尺骨先天性骨折外，所有大关节均有多个挛缩，并伴有翼状胬肉形成。该儿童的表型特征高度提示患有布鲁克综合征。尽管由于缺乏资源而无法进行特定的基因检测，但父母还是接受了遗传咨询。由于只能进行姑息治疗，因此没有进行骨和皮肤活检。在病程中，由于肌肉张力差、咳嗽反射弱和分泌物积聚，他反复出现严重的胸部感染。不幸的是，他在 7 个月大时因严重肺炎去世。
关节弯曲与成骨不全症的关联极为罕见，被称为布鲁克综合征。产前早期诊断有助于遗传咨询、严重程度评估和探索治疗方案
背景
先天性多发性关节挛缩 (AMC) 是一种症状群，而非一种诊断，与许多可识别的综合征相关 [1]。染色体异常、子宫异常以及神经、血管、肌肉和结缔组织疾病可导致这种症状群。AMC 表现为先天性关节挛缩。当先天性关节挛缩与骨质脆弱和骨折有关时，就会确诊为 Bruck 综合征 [2]。它被认为是成骨不全症的常染色体隐性遗传形式 [3]。截至 2015 年，文献中仅报道了 27 名患者患有这种罕见疾病 [4]。Viljoenet 等人在 1989 年报道了 5 名患有先天性关节挛缩并伴有骨折的儿童 [5]。由于 Bruck 博士在 1897 年描述了相同的特征 [6]，因此 Viljoen 将该病命名为 Bruck 综合征。 Bruck 综合征的基因型和表型是异质性的。虽然编码胶原蛋白 1 链的基因在 BS 中不受影响，但有生化证据表明胶原蛋白 1 端肽中赖氨酸残基的羟基化存在缺陷 [7]。我们在此报告了一例新生儿先天性关节挛缩病例，该病与骨质脆弱和骨折有关，符合 Bruck 综合征的临床标准 [4]。
病例报告
一名孕 37 周的男性新生儿，其父母为健康的非近亲结婚的僧伽罗人，被确诊患有多种先天性异常。母亲注意到怀孕期间胎动减少。产前超声检查证实臀位和前置胎盘，没有羊水过少或过多的证据。产前期间除此以外没有其他并发症，异常超声扫描也没有发现特定的先天性异常。他在斯里兰卡佩拉德尼亚的佩拉德尼亚教学医院通过选择性下段剖宫产出生，体重 2.6 公斤。身长和枕额周长分别为 48 厘米和 34 厘米。出生后 1、5 和 10 分钟的阿普伽评分分别为 8、9 和 10。出生后不久的生命参数为心率为每分钟 114 次、呼吸频率为每分钟 52 次，室内空气中的血氧饱和度为 94%。
新生儿体格检查发现面部不对称和小颌畸形。颈部肌肉薄且萎缩。所有大关节均有挛缩，并有翼状胬肉形成。手脚变形，皮肤皱褶缺失。还发现右侧马蹄内翻足和左侧跟内翻畸形，髋关节脱位。婴儿患有小阴茎和双侧隐睾。根据这些临床发现，考虑患有 AMC。此外，还发现该儿童头部过大，四肢过短，脊柱侧凸，左肱骨和尺骨多处骨折。出生时心血管、呼吸、神经和腹部检查结果正常。血清钙、磷酸盐、碱性磷酸酶和维生素 D 水平在正常范围内。左臂和前臂的 X 光检查显示肱骨和尺骨多处骨折。听力和视力评估显示正常。腹部超声检查未发现任何内脏器官先天异常。
由于只能进行姑息治疗，因此未进行骨骼和皮肤活检。同样，由于资源有限，未进行布鲁克综合征的基因研究。由于骨骼脆弱性增加和多发性先天性挛缩的证据，很难确定喂养和处理方式。婴儿接受了维生素 D、钙和双膦酸盐治疗，并由儿科和骨科团队进行随访。
他自出生起就反复出现胸部感染，住院治疗，采用静脉注射广谱抗生素和支持治疗。他在 5 个月大时患上了严重的胸部感染，需要在重症监护室治疗。他插管并接受了 3 天的呼吸护理。静脉注射头孢噻肟 10 天，口服克拉霉素 5 天。胸部感染主要归因于咳嗽反射弱、分泌物积聚和肌张力低下，包括呼吸肌张力低下。他一直卧床不起，因为他有严重的粗大运动发育迟缓，多处长骨骨折使情况进一步复杂化。多学科团队对他进行了胸部理疗和轻柔的肢体理疗。不幸的是，孩子在 7 个月大时因严重肺炎导致呼吸衰竭而去世（图 1、2）。
图 1
多发性先天性挛缩
图 2
宫内骨折的治愈
同一对父母所生的第二个孩子也有布鲁克综合征的临床特征。他目前 6 岁，多学科随访情况良好。此外，他的智力功能正常。他能够相当好地用手写字。父母最担心的是他行动不便，父母把他带到各个地方，但他的体重正成为一个问题。他目前的体重是 23 公斤。他已经学会了上厕所，偶尔会患胸部感染，这些感染得到了积极的治疗。然而，除了过去 3 年中的一次住院外，他从未住院过。也许 COVID-19 对他产生了积极的影响，因为他的弟弟没有上学，因此交叉感染率很低。父母正在探索为他买轮椅的可能性。
讨论
Bruck 综合征的特征是先天性挛缩伴有翼状胬肉，婴儿期或幼儿期发生骨折，严重肢体畸形，以及进行性脊柱侧弯 [8]。该病分为两种类型——Bruck 综合征 1 型和 2 型；但这两种类型都具有共同的表型特征 [9​​]。Bruck 综合征 2 型是由 3q24 染色体上 PLOD2 基因的纯合突变引起的。据报道，该综合征还继发于 FKBP10 基因的插入/缺失突变 [10,11]。身材矮小和进行性脊柱后侧弯等表型特征被认为与 2 型 Bruck 综合征更相关 [12]。然而，鉴于该患儿在严重呼吸道感染和呼吸衰竭后早早去世，因此很难根据表型特征确定 Bruck 综合征的类型。
Bruck 综合征是一种常染色体隐性遗传。尽管没有家族病史，但两个孩子都表现出相似的临床特征，这支持了该家族已知的遗传模式。有些家族中可能没有血缘关系 [13]。目前，发展中国家的许多中心都没有分子诊断设施。然而，这对预测和评估 Bruck 综合征的临床严重程度帮助不大。因此，良好的临床评估仍然是确定与该疾病相关的基本异常的关键。
除了多处骨折和先天性关节挛缩外，布鲁克综合征患者还常常身材矮小、头骨中有沃尔姆骨、马蹄足和脊柱后侧凸。他们大多有白色巩膜，如本文所述患者，听力和视力正常。个别病例报告 [14,15,16,17,18] 描述了其他畸形特征，如该儿童所报告的。报告病例的临床结果和预后各不相同，一些报告的儿童在出生后不久死亡 [19]，而其他患者据报道活到了 30 岁 [20] 或 40 岁 [21]。
Bruck 综合征的潜在分子缺陷是缺乏骨特异性端肽赖氨酸羟化酶，这会导致骨胶原异常交联 [22]。骨中 I 型胶原蛋白端肽内的赖氨酸残基羟基化不足，导致异常交联。与骨不同，Bruck 综合征患者的软骨和韧带端肽羟基化未改变，交联模式正常就是明证。这些潜在的生化紊乱导致骨骼发生显著变化，包括先天性骨折和挛缩，以及脆性增加。Brenner 等人 [23] 对 Bruck 综合征患者的骨标本进行了电子显微镜检查，发现成骨细胞的线粒体肿胀，内质网扩张。还发现胶原纤维直径减小，矿物质含量低，胃蛋白酶对 1 型胶原蛋白的提取增加。
对于患有先天性多发性关节挛缩症的新生儿，排除成骨不全症非常重要。因此，应尽早进行放射影像学检查，以便更好地照顾患病儿童，如采取加垫床铺和轻柔搬运等措施，防止进一步骨折 [19]。Bruck 综合征的主要药物治疗是双膦酸盐输注和维生素补充，该病的治疗方法与大多数成骨不全症儿童的治疗方法相似 [24]。然而，由于 Bruck 综合征与关节挛缩有关，因此其预后较差 [25]。
该病在所有患者中都持续进展，导致严重肢体畸形、身材矮小、进行性脊柱后侧凸和多发性骨折等并发症 [3]。大多数患有布鲁克综合征的儿童接受帕米膦酸盐治疗后反应良好至一般。因此，目前建议对这些患者使用与成骨不全症相同剂量的帕米膦酸盐治疗。大多数此类患者需要早期骨科会诊，以帮助他们康复。
从妊娠中期开始，关节弯曲症可通过产前超声检查发现。产前诊断出的严重 Bruck 综合征变体可获得遗传咨询和终止妊娠的选择 [26]。
Conclusion
关节弯曲与成骨不全症的关联极为罕见，被称为布鲁克综合征。产前早期诊断有助于遗传咨询、严重程度评估和探索治疗终止妊娠的选择。
数据和材料的可用性
当前研究期间使用和/或分析的数据集可根据合理要求从通讯作者处获得
缩写
先天性多发性关节挛缩症
参考
Hall JG。先天性多发性关节挛缩症。国家罕见疾病组织。2013；https://rarediseases.org/rare-diseases/arthrogryposis-multiplex-congenita/。
Afşarlar ÇE、Peltek-Kendirci HN、Erdoğan D、Özgüner IF、Çavuşoğlu YH、Karaman A、Çetinkaya S。第一例与腹裂相关的布鲁克综合征。土耳其 J 儿科杂志。 20

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