慢性丙型肝炎病毒感染者发生与干扰素α2a相关的再生障碍性贫血：一例病例报告
抽象的
肝炎相关性再生障碍性贫血是骨髓衰竭患者的常见综合征。然而，肝炎相关性再生障碍性贫血是一种免疫介导性疾病，似乎不是由任何已知的肝炎病毒（包括丙型肝炎病毒）引起的。此外，据我们所知，尚无慢性丙型肝炎病毒感染患者因聚乙二醇干扰素α2a治疗而患上再生障碍性贫血的病例报告。
我们报告了一名 46 岁希腊男性的病例，他在使用聚乙二醇干扰素 α 2a 治疗慢性丙型肝炎病毒感染期间患上了严重的再生障碍性贫血。他出现全身性紫癜和瘀伤，以及皮肤和粘膜苍白。他的血液检查显示全血细胞减少。在完成两个疗程的抗胸腺球蛋白和环孢菌素 A 免疫抑制治疗后，他接受了异基因骨髓移植。
丙型肝炎病毒感染等特定环境诱因、聚乙二醇干扰素α2a治疗引起的代谢解毒途径改变以及促进该病发生的遗传背景（如代谢解毒途径的多态性和特定人类白细胞抗原基因）可能协同作用，导致该患者患上再生障碍性贫血。我们的病例清楚地表明，聚乙二醇干扰素α2a在再生障碍性贫血发展中的致病作用不容忽视。
介绍
丙型肝炎病毒 (HCV) 感染是重大的公共卫生问题。在发达国家，HCV 占急性肝炎病例的 20%、慢性肝炎病例的 70%、终末期肝硬化病例的 40%、肝细胞癌病例的 60% 和肝移植病例的 30% [1]。此外，近 40% 的感染患者在临床上存在慢性 HCV 感染的肝外表现。这些表现包括原发性混合性冷球蛋白血症、干燥综合征、膜增生性肾小球肾炎、血小板减少和自身免疫性溶血性贫血 (AIHA) [2]。
肝炎相关性再生障碍性贫血 (HAA) 是骨髓衰竭患者中一种并不少见的综合征，西方 [3,4] 的再生障碍性贫血 (AA) 病例中 2% 至 5% 患有肝炎，远东 [5] 的病例中 4% 至 10% 患有肝炎。HAA 综合征的特点是年轻男性中更为常见。肝炎通常呈良性发展，但如果不及时治疗，两到三个月后出现的 AA 通常会致命。HCV 或乙肝病毒感染可能会诱发 HAA，人类免疫缺陷病毒 (HIV)、爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV)、输血传播病毒和埃可病毒等其他病毒感染也可能导致 HAA [6]。然而，大多数 HAA 病例对已知的肝炎病毒（包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎和庚型肝炎（GB 病毒 C））血清呈阴性 [7]。该综合征的临床特征和患者对免疫抑制治疗的反应强烈表明，HAA 患者的肝脏和骨髓异常是免疫介导的 [8,9]。
聚乙二醇干扰素α2a（PEG-IFN-α2a）或2b联合利巴韦林是目前HCV感染患者的标准治疗方案。PEG-IFN-α2a联合利巴韦林治疗的不良反应多种多样，包括流感样症状、恶心、厌食、腹泻、精神症状、脱发、注射部位反应、白细胞减少、血小板减少、溶血性贫血、咳嗽、呼吸困难、皮疹、瘙痒、失眠和共济失调。据报道，干扰素（IFN）-α治疗在高达3%的病例中引发自身免疫现象，其中AIHA是临床实践中最普遍、最严重的现象[10]。此外，由于 IFN-α 抑制细胞生长、干扰癌基因表达和增强淋巴细胞对靶细胞的细胞毒性，它可能导致骨髓抑制，包括潜在的严重血细胞减少症，以及罕见的 AA [11]。
利巴韦林治疗的主要严重不良副作用是溶血性贫血。利巴韦林是一种抗病毒核苷类似物；利巴韦林诱发溶血性贫血的机制尚不清楚。贫血很可能与利巴韦林在主动单向跨膜转运后在红细胞中大量积聚有关。利巴韦林通过抑制细胞内能量代谢和氧化膜损伤发挥毒性，导致网状内皮系统加速血管外溶血 [12]。Lauet al. 描述了利巴韦林在进入细胞后如何被磷酸化并转化为利巴韦林三磷酸盐，然后必须将其去磷酸化才能从细胞中消除 [13]。然而，由于红细胞缺乏去磷酸化酶，利巴韦林会在细胞中积聚并破坏细胞，从而导致溶血性贫血。接受利巴韦林治疗的患者中约有 10% 会出现严重贫血，需要密切监测血红蛋白 (Hb) 水平，并经常减少利巴韦林剂量，但这可能会影响持续病毒学应答。
本文报道了一名慢性 HCV 感染患者在接受 PEG-IFN-α 2a 加利巴韦林治疗后出现 AA 的情况。通过查阅有关该主题的文献和患者病程，我们得出结论：总体而言，AA 的出现是患者接受 PEG-IFN-α 2a 治疗的副作用，且有遗传和环境因素的促进作用。
病例介绍
一名 46 岁的希腊男性被诊断患有 HCV 感染（基因型 4 h），并开始接受 PEG-IFN-α 2a（180 μg，每周）和利巴韦林（1200 mg/天）的联合治疗，为期 48 周。在开始联合治疗之前，他的血液检查正常，血小板计数为 250,000 个细胞/mm3，血红蛋白为 16.3 g/dl，白细胞 (WBC) 计数为 6300 个细胞/mm3。患者对治疗的耐受性良好，肝功能检查恢复正常。四个月后，他因近期出现出血倾向和不明原因的疲劳被转诊至病理生理科。患者未提及接触过苯或杀虫剂。体格检查发现全身性紫癜和瘀伤，皮肤和粘膜苍白。患者的肝脏、脾脏和淋巴结没有肿大。常规血液检查显示严重全血细胞减少，血小板计数为 20,000 个细胞/mm3，血红蛋白为 7.9 g/dl，网织红细胞为 0%，白细胞计数为 600 个细胞/mm3，绝对中性粒细胞计数为 180 个细胞/mm3。进一步检查显示患者肝功能检查正常，凝血酶原时间正常。入院时，血清 HCV 核糖核酸 (RNA) 水平超过 1 × 106 单位/ml。HIV、甲型肝炎和乙型肝炎病毒血清学检查呈阴性，抗巨细胞病毒、细小病毒 B19、单纯疱疹病毒 1 型和 2 型以及 EBV 的免疫球蛋白 (Ig) M 抗体也呈阴性。进一步检查显示：尿素 20 mg/dl（正常范围 17 至 50 mg/dl），肌酐 1.0 mg/dl（正常范围 0.7 至 1.4 mg/dl），钠 139 mMol/L（正常范围 136 至 145 mMol/L），钾 3.8 mMol/L（正常范围 3.5 至 5.0 mMol/L），葡萄糖 99 mg/dl（正常范围 74 至 115 mg/dl），钙 8.8 mg/dl（正常范围 8.6 至 10.2 mg/dl），淀粉酶 48 U/L（正常范围 20 至 104 U/L），肌酸磷酸激酶 200 U/L（正常范围 20 至 190 U/L），乳酸脱氢酶 296 U/L（正常范围 200 至 460 U/L）、尿酸 4.6 mg/dl（正常范围 3.5 至 7.2 mg/dl）、第 1 小时内红细胞沉降率 34 mm（正常范围 0 至 20 mm）、C 反应蛋白 37.4 mg/L（正常范围 0 至 5 mg/L）。多种自身抗体筛查结果为阴性。甲状腺功能检查和血清补体水平正常。血清蛋白电泳未见低丙种球蛋白血症或异常带。患者腹部和胸部的计算机断层扫描检查未见异常。患者的骨髓活检显示细胞严重减少，所有造血细胞减少（图 1）；骨髓腔主要由脂肪细胞和骨髓基质组成。CD34 细胞群超过 1%。没有恶性浸润或纤维化。患者骨髓荧光激活细胞分选分析显示骨髓成分减少，淋巴细胞门控正常。细胞遗传学检查显示患者核型正常。流式细胞术使用抗CD55和抗CD59抗体排除阵发性睡眠性血红蛋白尿。人类白细胞抗原（HLA）分型显示存在DRB1*0701和DRB1*1501等位基因。HLA匹配确定了一位具有相同HLA类型的姐妹。
图 1
骨髓活检显示造血组织缺失并被脂肪取代。苏木精和伊红染色。放大 20 倍。
患者被诊断为重度AA。停止使用PEG-IFN-α 2a和利巴韦林治疗。然而，两周后，全血细胞减少症未缓解，患者开始接受免疫抑制治疗，使用兔抗胸腺球蛋白（胸腺球蛋白，Genzyme；15 mg/kg/天，连续五天）和环孢菌素A（6 mg/kg/天，每12小时分次服用）。预防血清病的药物为甲基强的松龙（2 mg/kg/天），连续五天，随后每周将剂量减半，直到第28天停药。患者在第60天出现部分反应，血小板计数为27,000细胞/mm3，血红蛋白为9.3 g/dl，白细胞为5000细胞/mm3。患者依赖红细胞和血小板输血，并接受粒细胞集落刺激因子（400 μg/m2/天，每周三次）。因此，在第 120 天进行了第二疗程的抗胸腺球蛋白治疗。患者接受了六个月的全剂量环孢菌素 A 治疗，之后缓慢减少环孢菌素 A 剂量（0.5 mg/kg/月）。在再生障碍期间，患者持续发热，连续使用广谱抗生素，包括抗假单胞菌青霉素（哌拉西林/他唑巴坦）和卡巴培南（美罗培南），以及抗真菌剂（脂质体两性霉素 B）。
首次免疫抑制治疗后8个月，患者血红蛋白10.6g/dl，血小板32000个/mm3，白细胞3590个/mm3，中性粒细胞绝对计数2261个/mm3。此时患者仍在接受血液和血小板输注。患者血清HCV RNA水平超过1×106个/ml，提示患者持续处于病毒血症。随访期间肝功能检查正常。患者接受异基因骨髓移植。患者因长期血小板减少而发生出血性中风，并在恢复期死亡。
讨论
AA 的特征是骨髓前体细胞数量减少或缺失以及外周血细胞减少。据估计，每年每百万人中就有 2 至 4 人患此病 [14,15]。大量研究表明，AA 是一种免疫介导性疾病。表达 T 辅助细胞 1 细胞因子（尤其是 IFN-γ）的细胞毒性 T 细胞与 T 细胞诱导的 Fas 介导的 CD34 靶干细胞凋亡的病理生理学有关 [16]。AA 患者 T 细胞被激活的原因尚不清楚。许多报告记录了 AA 患者 HLA-DR15 的发生率显著增加 [17]。此外，在最近的一项研究中，HLA-DRB1 基因分析显示，与正常人群相比，AA 患者的 DRB1*07 患病率增加，分别为 15.7% 和 8.3%。这提出了 HLA-DRB1*07 在 AA 的发展中发挥重要作用的可能性 [18]。我们的患者同时具有 DRB1*0701 和 DRB1*1501 等位基因，这可能表明它们的存在可能允许肽（例如病毒或药物）优先呈递给特定 T 细胞，从而驱动自身免疫性 T 细胞介导的患者造血细胞破坏。患者接受的 IFN-α 治疗的作用可能在数量和质量上进一步增强了这一过程。
然而，AA 与慢性 HCV 感染之间的关系仍不明确。最近的一份报告显示，在 35 名慢性 HCV 感染患者中，有两例 AA 患者与 IFN-α 治疗无关 [19]。还报道了另一例与 HCV 感染相关的严重 AA 患者 [20]。其他几项研究表明，接受输血的 HAA 患者中抗 HCV 抗体的患病率随着输血时间和输血次数的增加而增加，因此可能与输血有关 [21]。考虑到这些数据并考虑到我们的患者的临床病程（入院时肝功能检查正常，AA 发病较晚），HCV 感染本身不太可能是其随后发生 AA 的原因。
骨髓发育不全也可能作为特异的药物反应发生，在治疗数月后突然发生，通常是不可逆的。在这方面，文献中已报道了两例患者在接受 IFN-α 治疗后出现骨髓发育不全和纤维化的病例 [22]。一名 42 岁的非霍奇金淋巴瘤女性患者在接受 10 天的肌内白细胞 IFN-α 治疗后，也出现了严重且持续的全血细胞减少症 [23]。Aslam 和 Singh 报道了一例多发性硬化症患者使用 IFN-β 1a 后出现 AA 的病例 [24]。然而，到目前为止，还没有关于慢性 HCV 感染患者使用 PEG-IFN-α 2a 后出现严重 AA 的报道。
一些报告表明，对药物有特殊质反应的患者具有骨髓损伤的遗传易感性。在这种情况下，可能会发生直接毒性，这可能是由于遗传决定的代谢解毒途径差异所致 [25,26]。有趣的是，人类最常用的 IFN-α 剂量会抑制细胞色素 P450，从而降低某些药物的肝脏清除率，并且这种抑制在 IFN-α 治疗期间持续存在，导致各种形式的肝脏和肝外毒性 [27]。
另一方面，临床特征和间接证据表明，特异性药物反应是由反应性代谢物引起的，并且是免疫介导的。药物介导的免疫损伤导致干细胞损伤的可能机制尚未明确界定。一种建议机制是“损坏膜假说”，该假说认为异常干细胞抗原是药物作用的结果 [28]。另一种尚未得到广泛探索的可能性是，药物引起的 AA 并不常见，因为它需要在给药时或给药前后同时发生

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