血管紧张素Ⅱ1型受体阻滞剂诱发免疫性血小板减少症1例
抽象的
据报道，患者在增加氯沙坦剂量后以及随后改用缬沙坦后出现了血小板减少症。
一名 61 岁的白人男性因鼻出血和牙龈出血三周而就诊。实验室检查显示血红蛋白水平为 144g/L，白细胞计数为 16.2×109 个/L（72.51% 中性粒细胞、20.1% 淋巴细胞、6.8% 单核细胞、0.4% 嗜酸性粒细胞、0.2% 带状细胞），血小板计数为 15.0×109 个/L。外周血流式细胞术显示 CD4：CD8 比例正常，无任何淋巴增生性疾病的证据。外周血涂片显示血小板减少，并有少量凝块。在入急诊室前四周，由于血压读数持续升高，他的氯沙坦剂量增加至 100mg，每日一次。他已服用氯沙坦 50 毫克，每天一次，已有五年，之前的常规实验室测量显示基线血小板计数为 248.0×109 细胞/升。
患者开始口服泼尼松逐渐减量，血小板计数恢复至稳定值 >200×109cells/L。由于没有其他可能的原因，患者可能因增加氯沙坦剂量而出现免疫性血小板减少症。停用氯沙坦，一周后改为服用缬沙坦 160mg，每日一次。
服用缬沙坦 47 天后，患者再次就诊，因两周刷牙时出现间歇性鼻出血和牙龈出血，实验室检查血小板计数为 37×109 细胞/L。停用缬沙坦，再次减量泼尼松，停用缬沙坦后血小板计数恢复，4 周后血小板计数升至 214×109 细胞/L。
一名 61 岁的白人男性在增加氯沙坦剂量后出现免疫性血小板减少症，改用缬沙坦后再次出现免疫性血小板减少症。
介绍
药物性血小板减少症 (DIT) 是一种最常与肝素相关的现象，但也有许多其他药物可引起该现象。当患者出现血小板减少症时，临床医生通常会停止使用所有药物，因此当血小板计数改善时，很难甚至不可能确定病因[1]。尽管在使用肝素以外的药物的患者中，DIT 的发生率估计不到 1%，但据报道，有一份详尽的药物清单可列出会导致血小板减少症的药物[1]。在本报告中，我们描述了一名患者在增加氯沙坦剂量后，随后开始服用缬沙坦时出现血小板减少症的病例。
我们使用以下关键词的所有可能组合进行了 MEDLINE 文献检索（1970 年至今）：“血管紧张素”、“血小板减少症”、“血小板减少症”、“血小板减少症”、“阿齐沙坦”、“坎地沙坦”、“依普罗沙坦”、“厄贝沙坦”、“氯沙坦”、“奥美沙坦”、“替米沙坦”和“缬沙坦”。我们的搜索只发现了 Ada 等人于 2002 年在《内科医学年鉴》[2] 上发表的一篇病例报告。这是一例 82 岁女性的病例，她出现鼻出血和容易瘀伤持续两周。出现症状前两周，她因咳嗽停止服用喹那普利，改服氯沙坦。她仅有的其他药物是去甲替林和布美他尼，这两种药物她都服用了两年。停用氯沙坦后一周内，她的血小板计数恢复正常[2]。
除了 MEDLINE 搜索外，我们还审查了所有市售血管紧张素 II 型受体阻滞剂 (ARB) 的处方信息，以便找到文献中未描述的可能由 ARB 诱发的血小板减少症病例。目前，美国有八种 ARB 可供使用：阿齐拉坦 (Edarbi™)、坎地沙坦 (Atacand™)、依普罗沙坦 (Teveten™)、伊贝沙坦 (Avapro™)、氯沙坦 (Cozaar™)、奥美沙坦 (Benicar™)、替米沙坦 (Micardis™) 和缬沙坦 (Diovan™)[3–10]。一名接受坎地沙坦治疗的患者和四名接受依普罗沙坦治疗的患者因出现血小板减少症而退出临床试验[4,5]。厄贝沙坦和替米沙坦的上市后监测中曾报告过血小板减少症，但尚未描述其发生率[6,9]。缬沙坦和氯沙坦的上市后监测中曾报告过血小板减少症，但“报告很少”[7,10]。阿齐沙坦和奥美沙坦的处方信息中没有描述血小板减少症的病例[3,8]。鉴于这些信息有限，ARB 可能诱发的血小板减少症的发生率尚不清楚。
病例介绍
一名 61 岁、116 公斤、71 英寸高的白人男性，因鼻出血和牙龈出血三周被送至急诊室。体格检查时，未发现其他明显出血，且患者否认有类似出血事件史。患者血流动力学稳定、警觉且定向力良好，且无急性窘迫。心肺检查结果无异常。实验室检查显示血红蛋白水平为 144 g/L，白细胞计数为 16.2×109 细胞/L（72.51％ 中性粒细胞、20.1％ 淋巴细胞、6.8％ 单核细胞、0.4％ 嗜酸性粒细胞、0.2％ 杆状细胞），血小板计数为 15.0×109 细胞/L。外周血流式细胞术显示 CD4：CD8 比例正常，未发现任何淋巴增生性疾病的证据。外周涂片显示血小板减少，并有少量凝块。就诊前四周，由于血压持续升高，他的氯沙坦剂量增加至每天一次 100 毫克。他一直服用氯沙坦 50 毫克，每天一次，持续五年，之前的常规实验室检测显示基线血小板计数为 248.0×109 细胞/升。
患者开始口服泼尼松逐渐减量，血小板计数恢复至稳定值 >200×109cells/L（图1）。由于没有其他可能的原因，患者被认为是由于增加氯沙坦剂量而导致免疫性血小板减少症。停用氯沙坦，一周后改为服用缬沙坦 160mg，每日一次。
图 1
停用氯沙坦后的血小板计数。
该患者的既往病史包括原发性高血压、未控制的 2 型糖尿病、胃食管反流病、创伤后应激障碍、抑郁症、躁郁症和血脂异常。他的手术史包括脾切除术、右手皮肤移植、腹疝修补术和颈后枪伤。患者既往无血液学异常或血管疾病病史。他的肝肾功能正常且稳定。他的药物包括氯沙坦 100mg 每日一次（发病前四周内从 50mg 每日一次增加）、阿司匹林 325mg 每日一次、二甲双胍 1000mg 每日两次、阿替洛尔 75mg 每日一次、辛伐他汀 20mg 每日一次、雷尼替丁 150mg 每日两次、Novolin™ 70/30 胰岛素（每天早上 75 单位皮下注射、晚上 85 单位）、替马西泮 15 至 30mg 每日睡前服用以及每日服用多种维生素。他服用所有这些药物至少已有五年。他没有已知的药物过敏，但有记录显示服用赖诺普利后出现咳嗽。该患者没有提示感染的病史，也没有化疗、放疗或恶性肿瘤病史。他否认饮酒、吸烟或使用非法药物，也否认有任何性传播疾病风险因素。他否认有任何出血素质的家族史。
服用缬沙坦 47 天后，患者再次因刷牙时出现间歇性鼻出血和牙龈出血而入院，持续两周。实验室测量显示血小板计数为 37×109 细胞/L。停用缬沙坦并开始再次减量泼尼松。停用缬沙坦后，患者血小板计数恢复，四周后，血小板计数改善至 214×109 细胞/L（图 2）。迄今为止，患者的血小板计数在随访评估中保持正常。
图 2
停用缬沙坦后的血小板计数。
讨论
本例患者两次血小板减少发作与使用 ARB 之间存在明显相关性。在最初住院期间，仅调整了胰岛素剂量，未开始使用新药。患者没有其他与血小板减少相关的疾病，也没有出血或血小板减少的异常既往病史。起初，人们认为血小板减少是氯沙坦引起的，因为在增加剂量后，他的血小板计数下降，停药后血小板计数恢复正常。然而，当患者换用另一种 ARB 药物缬沙坦时，这种反应的进一步证据再次出现，他的血小板计数再次下降。停用缬沙坦后，他的血小板恢复到正常水平。
药物不良反应评估 Naranjo 算法显示，该患者使用 ARB 的经历得分为 9 分[11]：服用任一 ARB 后发生血小板减少症 (+2)；停用任一 ARB 后血小板减少症有所改善 (+1)；服用另一种 ARB 后血小板减少症复发 (+2)；没有其他原因可单独导致该反应 (+1)；增加氯沙坦剂量后血小板减少症更严重 (+1)；先前使用 ARB 时发生血小板减少症 (+1)；血小板减少症由客观证据（即血小板计数）证实 (+1)。由于文献中仅报告了一例 ARB 诱发的血小板减少症病例报告，并且处方信息中缺乏因果关系信息，因此我们选择了保守方法，没有为存在该反应的确凿报告而加分。尽管如此，该算法的评分≥9表

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