晚期小细胞结肠癌：一例病例报告
抽象的
小细胞结肠癌是结肠肿瘤中非常罕见的疾病，由于其恶性肿瘤行为，很难实现长期生存。本文我们报告了一位晚期小细胞结肠癌患者通过手术和持续化疗相结合的方式实现长期生存的案例。
一名67岁的日本男性患者在胃切除术后于我院接受腹部CT随访，发现乙状结肠壁厚度异常。内镜检查显示一个20mm的Bormann 2型病变，中央有溃疡，位于肛缘20cm处。实施乙状结肠切除术。组织学检查显示肿瘤深入组织并延伸至浆膜以外，诊断为小细胞癌。给予顺铂联合伊立替康进行辅助化疗。术后9个月，随访CT显示下腔静脉后淋巴结肿大，盲肠腹侧有一个15×8mm的结节。考虑到疾病进展，再次使用相同方案进行顺铂联合伊立替康治疗。经9个周期顺铂联合伊立替康治疗后，随访胃镜提示肿瘤外部侵犯至十二指肠壁，选择卡铂联合依托泊苷治疗作为三线方案，经6个周期卡铂联合依托泊苷治疗后，复发部位维持稳定，术后生存期达初次手术后约30个月。
我们报道了一位晚期小细胞结肠癌患者的长期生存情况。未来，积累和分析获得更好生存时间的罕见病例将有助于阐明神经内分泌癌的生物学，并有助于改善预后。
介绍
根据世界卫生组织（WHO）的神经内分泌肿瘤分类，小细胞结肠癌属于神经内分泌癌（NEC），恶性程度较高 [1]。NEC 可发生于胃肠道任何部位，但在结肠中很少见：NEC 占结肠恶性肿瘤总数的 0.6% [2]。由于肿瘤具有侵袭性，通常在发现肿瘤的同时就已发现内脏器官或区域淋巴结的远处转移。除这些事实外，高复发率导致生存率低，中位生存期为 10.5 个月 [2]。手术时已有转移性病变的患者，中位生存期仅为 4 个月 [3]。
这里我们报告了一位接受持续化疗的晚期小细胞结肠癌患者的长期生存情况。
病例介绍
一名 67 岁的日本男性患者在胃切除术后于我院接受腹部计算机断层扫描 (CT) 检查以进行随访；CT 显示其乙状结肠壁厚度异常，计划进一步检查。两年前，他因胃癌（中度分化腺癌）接受了远端胃切除术，并接受 S-1（替加氟-吉美拉西，100 毫克）口服 14 天，随后休息 7 天作为辅助治疗两年。他还患有非活动性丙型肝炎。除先前手术造成的上腹部中线疤痕外，体格检查没有异常，他的体能状态为 0 级。实验室检查没有发现异常。
钡灌肠双对比造影检查示乙状结肠远端有一隆起性病变，表面光滑，管腔狭窄约2cm。内镜检查示距肛缘20cm处有一直径20mm的Bormann2级病变，中央有溃疡（图1）。CT检查未发现其他脏器转移灶。
图 1
内窥镜检查结果：内窥镜检查显示，距肛缘 20 厘米处有一个 20 毫米的 Bormann 2 病变，中央有溃疡。
主要部位的多个活检显示 V 组恶性细胞对嗜铬粒蛋白 A、突触蛋白和 CD56 呈阳性，并被证明是 NEC。
诊断为NEC，实施乙状结肠切除术，术中发现肠系膜及盆腔内3个小而硬的白色淋巴结，主肿瘤位于腹膜返口侧20cm处，被3个肿大的结肠旁淋巴结切开。
肉眼观察发现乙状结肠内有一个15×20mm的黏膜下肿瘤，中央有一小溃疡（图2）。
图 2
肉眼所见：乙状结肠内可见一15×20mm的黏膜下肿瘤，中央有一小溃疡。
镜下肿瘤深侵组织，超出浆膜层。HE染色肿瘤细胞丰富，细胞核深染，呈不规则片状、菊形团状排列，有肺泡状结构（图3）。免疫组化染色嗜铬粒蛋白A、突触素及CD56均为阳性，提示有内分泌功能（图4、5）。多条导管结构内有粘液，黏膜表面PAS、d-PAS及Alcian blue染色阳性，提示腺癌包含在肿瘤内。肠系膜及结肠旁淋巴结结节病理诊断为转移。最终诊断为NEC（小细胞癌）。
图 3
小细胞结肠癌的苏木精和伊红染色病理表现（原始放大倍数×100）。
图 4
突触蛋白在免疫组织化学染色中呈阳性（原始放大倍数×100）。
图 5
嗜铬粒蛋白A免疫组织化学染色呈阳性（原始放大倍数×100）。
辅助化疗参照小细胞肺癌方案，给予顺铂加伊立替康（顺铂加伊立替康疗法，顺铂 60mg/m2第 1 天，伊立替康 60mg/m2第 1、8 和 15 天）。化疗期间仅出现 2 级转氨酶升高副作用，患者逐渐恢复。完成 5 个周期化疗后，CT 评估未见复发。顺铂加伊立替康治疗结束后，口服替加氟-尿嘧啶（UFT；400mg）和亚叶酸钙（UZEL，75mg）28 天，休息 7 天。术后9个月随访CT提示下腔静脉后淋巴结肿大，盲肠腹侧15×8mm结节，怀疑肠系膜播散。考虑病情进展，再次行顺铂联合伊立替康治疗，方案相同。在9个周期的顺铂联合伊立替康治疗后，随访胃镜检查提示由于腹膜播散不断增加，肿瘤外部侵犯至十二指肠前壁。肿瘤似乎对顺铂联合伊立替康治疗产生了获得性耐药，因此选择卡铂联合依托泊苷治疗，卡铂390mg第1天+依托泊苷96mg，80%剂量，第1、2、3天作为三线方案。经过6个周期卡铂联合依托泊苷治疗，CT示腹膜播散部位未扩大，内镜示十二指肠前壁肿瘤侵犯部分消退，目前患者术后生存期约为30个月。
讨论
2010年WHO神经内分泌肿瘤（NET）分类中，依据转移的恶性程度将NET分为1级和2级，恶性程度高的肿瘤又分为NEC或混合性腺内分泌癌，后者含有30%以上的腺癌成分[1]。本例病理诊断为小细胞癌混合少于30%的低至中等腺癌成分，按WHO分类为NEC。在应用现今WHO分类时，应特别注意，以前高分化或低分化内分泌癌被重新定义为NET 2级和NEC。
确诊需依靠组织病理学，免疫组织化学染色对诊断有很大帮助[4]。Saclaride等报道，不少最初诊断为类癌的病例经组织病理学分析后变为NEC[3]。本病例的诊断是在术前根据嗜铬粒蛋白A、突触素和CD56的免疫组织化学染色作出的。内镜活检诊断偶尔会根据术后病理评估从高至中分化结肠腺癌改为NEC[3]。当组织学上发现任何特殊的NEC结构时，常规免疫组织化学染色有助于正确的诊断和持续的早期治疗。
NEC 的化疗通常以小细胞肺癌的方案为基础。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 针对小细胞肺癌的最新指南建议，局限期使用依托泊苷联合铂类药物如顺铂或卡铂，广泛期则添加伊立替康代替依托泊苷 [5]。本例患者最初接受顺铂联合伊立替康治疗

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