晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体复合突变L858R伴S768I一例
抽象的
在目前的非小细胞肺癌治疗领域，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂已成为晚期或转移性疾病患者的一种成熟治疗选择。对于那些患有常见表皮生长因子受体突变的患者来说尤其如此。然而，这些药物对所谓的罕见表皮生长因子受体突变，特别是那些具有高度复杂性的突变，如双重突变，的治疗效果仍然是临床上不确定的课题。
在此背景下，我们介绍了一位 64 岁摩洛哥裔男性的病例，他一生都不吸烟，被诊断患有转移性非小细胞肺癌，其特征是复杂的表皮生长因子受体突变，包括 L858R 和 S768I。该患者随后接受了以阿法替尼为基础的治疗，显示出显著的临床效果。其中包括显著的 51 个月总生存期，中位无进展生存期超过 39 个月。
该病例报告有力地证明了非小细胞肺癌治疗前景的不断发展，为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在罕见和复杂的表皮生长因子受体突变领域的潜在治疗效果提供了宝贵的见解。
介绍
肺癌是全球最常见的癌症死亡原因。非小细胞肺癌 (NSCLC) 是目前最常见的类型，约占所有肺癌病例的 80% 至 85% [1]。大多数确诊为肺腺癌的患者通常处于晚期 (IV 期)，非选择性细胞毒性化疗对其疗效甚微 [2]。然而，2004 年表皮生长因子受体 (EGFR) 突变的发现彻底改变了这些患者的治疗方法 [3]。表皮生长因子受体 (EGFR) 内发生激活突变的 NSCLC 患者对 EGFR-酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR-TKI) 表现出显著反应 [4]。80% 至 90% 的激活 EGFR 突变通常位于外显子 19 缺失和外显子 21 的 L858R 替换中 [5]。除了这些已知的常见突变外，还有其他罕见突变，其预测价值仍不清楚。其中一些表现为 EGFR 基因不同外显子上两种常见突变或罕见突变与常见突变共存，这些突变被称为“复合突变”。复合 EGFR 突变患者对 EGFR-TKI 的临床反应仍不清楚。几项研究表明，与单一突变患者相比，复合 EGFR 突变患者对 TKI 疗法的反应性可能降低 [6,7,8,9]。此外，不同类型的 EGFR 复合突变具有不同的治疗效果 [10,11]。虽然第一代 EGFR-TKI 可能是一种有用的治疗选择，但最近的研究表明，对于复合 EGFR 突变患者，应根据具体情况考虑使用阿法替尼和奥希替尼 [12,13]。这些替代疗法需要进一步研究，以了解其在复合 EGFR 突变患者特定情况下的有效性和最佳应用。
我们报告了一例患有常见 L858R（外显子 21）和罕见 S768I（外显子 20）突变并接受阿法替尼治疗的患者的病例。
病例报告
2017 年 4 月，一名 64 岁的摩洛哥裔男性，终生不吸烟，无重大疾病或家族史，出现持续性咳嗽伴有少量咯血和 2 级呼吸困难，已持续 3 个月。这些症状是更广泛临床表现的一部分，其特点是总体健康状况进行性下降。全面评估（包括胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描）发现，肺右下叶有一个 95 mm × 69 mm × 66 mm 的原发性肿瘤肿块。此外，影像学检查显示胸部同侧和对侧均存在淋巴管癌病和淋巴结受累，根据 TNM 分期系统将该疾病归类为 T4N3M0（IIIc 期）。为了确定明确的组织学诊断，对受影响的右叶进行了经支气管肺活检。随后，对厚度为 4 μm 的福尔马林固定石蜡包埋组织切片进行苏木精和伊红藏红花 (HES) 染色，结果显示存在肺腺泡癌。免疫组织化学染色证实了诊断，因为其对细胞角蛋白 7 (CK7) 和转录因子 1 蛋白 (TTF1) 呈阳性。初始治疗方法包括一线化疗，联合使用剂量为 75 mg/m2 的顺铂和 25 mg/m2 的诺维本。在 2017 年 11 月 23 日至 2017 年 12 月 22 日的治疗期后通过 CT 成像进行的早期评估显示，在初始化疗后，肿瘤大小明显缩小（从 66 mm × 69 mm × 95 mm 缩小至 35 mm × 35 mm × 60 mm）。然而，两轮治疗后的 CT 扫描显示肺和淋巴结转移的存在，促使患者转向姑息化疗。在这一转变之后，CHU Hassan II 生物分子系进行了基因分析，以指导个性化治疗决策。使用 QIAamp DNA FFPE 组织试剂盒（Invitrogen）按照制造商的方案从可用的组织学标本中提取 DNA。基因分析采用逆转录聚合酶链反应 (RT-PCR) 技术，定量 PCR 分析采用 therascreenEGFRRGQ PCR 试剂盒。该分析揭示了外显子 21 中的 L858R 突变（c.2573T>G）和外显子 20 中的 S768I 突变（c.2303G>T，p.S768I）的激活共突变的存在。随后通过 SANGER 测序确认了这些突变（图 1、2）。 2018 年 4 月，患者开始口服阿法替尼，每日剂量为 40 毫克。阿法替尼治疗 3 个月后进行的随访 CT 扫描显示肿瘤显著缩小（图 3），同时呼吸困难、咳嗽和咯血等症状明显改善。值得注意的是，患者对阿法替尼治疗表现出极好的耐受性，病情持续好转，进展速度相对较慢。这种反应导致病情进入一段稳定期，直到 2020 年 12 月发现骨转移。随后几个月，原发性肿瘤和相关结节进展相对稳定，直到 2021 年 4 月出现脑转移。此时，医生考虑是否进行立体定向放射治疗；但患者选择不进行手术干预。遗憾的是，截至 2022 年 8 月 15 日最新更新，我们收到了确认患者死亡的信息。
图 1
外显子20 S768I阳性突变电泳图谱经Sanger测序证实
图 2
外显子 21 L858R 阳性突变的电泳图谱经 Sanger 测序证实
图 3
CT 扫描结果显示治疗前肺右下叶的原发性肿瘤（a），以及阿法替尼治疗 3 个月后显著的反应（b）。红色圆圈代表治疗前后的原发性肿瘤
讨论
非小细胞肺癌 (NSCLC) 的治疗已取得重大进展，重点是识别肿瘤样本中的驱动突变，例如 EGFR 和 ALK-EML4，以指导个性化治疗策略。表皮生长因子受体 (EGFR) 是受体酪氨酸激酶 (RTK) ErbB 家族的成员 [14]。在 NSCLC 中，43–89% 的病例观察到 EGFR 细胞内区域的突变 [15]。在这些突变中，超过 90% 是由 EGFRTKI 敏化突变引起的，主要涉及外显子 19 缺失和外显子 21 L858R 替换 [16]。值得注意的是，患有这些激活突变的肿瘤的患者通常对 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)（例如吉非替尼、厄洛替尼和阿法替尼）表现出显著的临床和放射学反应 [16]。
相比之下，S768I 外显子 20 替换（密码子 768 处的丝氨酸取代异亮氨酸）被描述为罕见突变，约占 1% [17]。S768I 突变的罕见性给确定其作为 TKI 反应的分子预测因子的作用带来了挑战。然而，最近的研究揭示了 S768I 突变在肺腺癌中的临床意义，表明对 TKI 的反应良好 [18,19]。
复合突变比 S768I 替换更为罕见，它不仅包括单个外显子突变，还包括 EGFR 基因不同外显子上发生的双突变组合。这些复合突变通常涉及常见突变和罕见突变的混合（表 1）。在我们的具体案例中，复合突变被确定为 L858R 外显子 21 替换和外显子 20 S768I 突变同时发生。这一观察结果可能归因于 EGFR 突变阳性非小细胞肺癌内的遗传异质性，导致克隆进化和细胞水平上多种分子特征的出现 [20]。
最近的研究强调了 NSCLC 肿瘤中 EGFR 突变的复杂性和异质性 [20]，这引发了人们对其对治疗效果的影响的疑问。携带复杂突变的患者的突变频率和反应模式仍未完全确定，这主要是由于不同复杂突变的数量有限。通常，涉及频繁突变的复合突变与 EGFR-TKI 疗法表现出相似或更好的敏感性 [9]，而结合了频繁突变和稀疏突变（非耐药性）的复杂突变往往表现出与单独与频繁突变相关的临床反应相当的临床反应 [21]。
L858R 突变是与其他罕见突变一起发现的最常见突变 [21,22]。多项研究强调了特定复合突变的重要性。例如，同时存在 L858R 和 V834L 或 G873E 突变的患者对 EGFR-TKI 的敏感性与单个 L858R 突变的患者相当 [22]。此外，同时存在 del-19 + L858R 突变的患者对 EGFR-TKI 的临床反应更佳 [5]。
然而，在 NSCLC 患者中，L858R 和 S768I 等复合突变的存在带来了独特的临床挑战。多项研究一致表明，与单一 EGFR 突变患者相比，复合 EGFR 突变患者对 TKI 疗法的敏感性往往较低 [6,7,23,24]。此外，新出现的证据表明，特定类型的复合 EGFR 突变可能与不同的治疗反应模式有关 [11]。
此外，S768I 突变与第一代 EGFR-TKI（如吉非替尼和厄洛替尼）耐药有关，而这些药物常用于治疗 EGFR 突变的 NSCLC [25,26,27]。由于 S768I 突变对第一代 EGFR-TKI 表现出内在耐药性，人们已投入大量精力探索替代治疗方法。第二代和第三代 TKI（包括阿法替尼和奥希替尼）已成为有希望的选择，对 S768I 突变表现出显著疗效 [25,28,29,30]。这些药物对突变型 EGFR 具有选择性结合亲和力，可有效克服与 S768I 变异相关的耐药机制，从而为携带这种特定共突变的患者提供可行的治疗途径。
在本报告中，我们研究了阿法替尼EGFR-TKI 在一名 64 岁摩洛哥男性患者中的疗效，该患者终生不吸烟，但同时出现 L858R 和 S768I 突变。值得注意的是，该患者在接受阿法替尼治疗后的总生存期 (OS) 为 51 个月，中位无进展生存期 (PFS) 超过 39 个月。这些结果大大超过了 Linget al. [21] 的报道，他们观察到一名 70 岁男性吸烟者（20 包年）的 PFS 为 6 个月，OS 为 6.5 个月，该患者患有 L858R + S768I 复杂突变，接受吉非替尼治疗。这种有趣的差异表明，与吉非替尼相比，S768I + L858R 共突变可能增强 EGFR 与阿法替尼之间的相互作用，从而对阿法替尼 TKI 产生显著的临床反应。
结论
EGFR突变异质性包括复合突变，构成了对EGFR酪氨酸激酶抑制剂反应各异的NSCLC患者的独特亚组。本报告描述了一种罕见的腺泡性肺腺癌病例，该病例在外显子21中存在L858R点突变，在外显子21中存在复合S768I EGFR替代突变。在使用阿法替尼治疗后，该患者在超过38个月的时间内表现出非常好的治疗反应。这些发现强调了NSCLC中EGFR突变的复杂性，并强调需要制定量身定制的治疗策略来解决临床实践中遇到的突变谱的多样性。
数据和材料的可用性
不适用。
参考
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