苏丹儿童 α2-抗纤溶酶缺乏症：病例报告
抽象的
血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂α2-抗纤溶酶（α2-AP，又称α2-纤溶酶抑制剂）是最近在人类血浆中发现的一种速效纤溶酶抑制剂，似乎在调节体内纤维蛋白溶解方面发挥重要作用。先天性α2-AP缺乏症极为罕见。
我们在此报告一例 11 岁苏丹男孩的 α2-AP 绝对缺乏症，该男孩终生有间歇性出血倾向（牙龈出血、鼻出血和创伤后过度出血）。凝血测试包括凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、凝血酶时间、出血时间、血小板计数、血凝块回缩试验、抗凝血酶和Ⅷ 因子水平均在正常范围内。肝功能测试和全血细胞计数也正常。该患者的主要有趣发现是全血凝块溶解速度极快，在 5-8 小时内完成。第二个异常发现是优球蛋白凝块溶解时间短。尽管如此，患者血浆中的 α2-AP 浓度为 0.2 IU/ml（参考范围为 0.80-1.20 IU/ml）。将混合血浆（含有正常的 α2-AP）加入到患者的全血中可纠正加速的纤维蛋白溶解。
研究表明，α2-AP缺乏导致纤维蛋白溶解不受抑制，从而引起该患者出血倾向。因此，本报告证明了α2-AP在凝血中的重要作用。
背景
α2 型纤溶酶抑制剂 (以前称为 α2-抗纤溶酶 [α2-AP]) 是一种估计分子量约为 51 kDa 的糖蛋白，是一种必需的速效生理性游离纤溶酶抑制剂，因此在调节纤维蛋白溶解中起基础作用 [1]。α2-AP 在肝脏中合成。同时，它存在于血小板的 α 颗粒中，并在血小板被激活时分泌。最近，在肾脏和大脑中也发现了 α2-AP [2]。α2-AP 也是丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的成员。编码 α2-AP 的基因位于 17 号染色体上。健康受试者血浆中的 α2-AP 平均值为 0.8–1.2 IU/ml，当血浆中所有纤溶酶原完全激活为纤溶酶时，它会抑制纤溶酶的生成 [3]。在肝脏疾病中或在纤维蛋白溶解状态（例如弥漫性血管内凝血 (DIC)、淀粉样变性、实体瘤、急性早幼粒细胞白血病 (APL) 或血栓溶解治疗）中利用该物质时，其浓度也会降低 [4]。血液中有两种类型的 α2-AP：70% 的 α2-AP 与纤溶酶原结合并具有抑制活性，而剩余的 30% 为非结合形式。非结合形式是结合形式降解的结果，具有极小的抑制作用 [5]。α2-AP 通过三种不同的方式控制纤维蛋白溶解：首先，通过与纤溶酶形成化学计量复合物，其中 α2-AP 在抑制游离纤溶酶方面比抑制与纤维蛋白凝块结合的纤溶酶更有效，这使得纤维蛋白凝块上产生有限的纤溶酶（图 1）；第二，通过抑制纤溶酶在纤维蛋白血栓上的吸附，其中 α2-AP 通过因子 XIIIa 与纤维蛋白凝块共价结合，抑制通过纤维蛋白凝结而引起的纤维蛋白溶解；第三，通过阻止纤溶酶原与纤维蛋白凝块的结合。α2-AP 能与纤溶酶快速反应，形成稳定的纤溶酶-抗纤溶酶复合物。这种通讯是纤维蛋白溶解的生理控制的关键，并不可逆地阻断纤溶酶作用，并不可逆地阻断纤溶酶作用，从而部分降低 α2-AP。纤溶酶-抗纤溶酶复合物会更快地从循环中清除 [6]。当产生的纤溶酶量超过 α2-AP 中和纤溶酶的能力时，α2-巨球蛋白可以充当功能较弱的增强抑制剂。在这方面，α2-AP 约占体内游离纤溶酶抑制的 90% [4]。
图 1
纤维蛋白溶解：α2-抗纤溶酶的作用。PLG纤溶酶原，tPA组织型纤溶酶原激活剂，uP尿激酶型纤溶酶原激活剂，PAI-1纤溶酶原激活剂抑制剂-1，α2-APα2-抗纤溶酶，TAF凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂
在本报告中，我们描述了一名患有遗传性 α2-AP 缺乏症的患者。该患者自幼就表现出出血倾向。α2-AP 缺乏症导致纤维蛋白溶解活性增加，这是该患者唯一的异常。据作者所知，这是苏丹报告的第一例 α2-AP 缺乏症。
病例介绍
一名 11 岁的苏丹男孩因频繁出血素质（瘀斑、鼻出血和牙龈出血）就诊（图 2）。最常见的出血类型是创伤后大量出血，随后出现皮下出血。患者自包皮环切之日起就有延迟性出血病史，大约需要 1 个月才能停止。还报告了反复鼻出血。他没有接受血液或血液制品输血。他报告说，他在与朋友玩耍时，创伤后皮下组织出血。创伤后也发生了关节出血。没有报告自发性关节出血。肌肉疼痛和轻微肿胀有时会持续数月。查看家族史，除母亲外，所有家庭成员均正常。母亲有严重的间歇性出血素质（月经过多）病史。患者没有已知的慢性病、药物过敏或任何发育异常。
图 2
患者牙龈出血（黑色箭头）
体格检查：患者无黄疸、发绀，无畸形，耳鼻咽喉检查未见明显改变，心肺检查正常，中枢神经系统检查：感觉、反射良好，无皮疹及脏器肿大，肝功能及全血细胞计数正常，HIV、HBV、HCV 病毒筛查阴性（表1）。
患者无症状时进行凝血检查，主要异常为全血凝块溶解速度快、优球蛋白溶解时间缩短，其余凝血时间、凝血酶原时间（PT）、部分凝血活酶时间（PTT）、凝血酶时间（TT）均在正常范围内，提示凝血功能未见异常改变。凝血因子活性检测进一步证实了这一点，血小板计数、出血时间、血管性血友病因子均正常（表2）。
关于血凝块溶解试验，采集血液并迅速放入玻璃试管中，在 37°C 下孵育。血凝块正常形成并回缩，但随后发生溶解。孵育几个小时后（间隔评估 5-8 小时），血凝块几乎看不见，只是一小条纤维蛋白。纤维蛋白原和 d-二聚体浓度在正常范围内。为确定纤维蛋白溶解状态，计算了优球蛋白溶解时间，结果表明溶解时间缩短（表 2）。为进一步研究，我们用混合正常血浆处理患者血浆并重复优球蛋白溶解时间，结果恢复正常。然而，在这种情况下，最好使用血栓弹力测定来验证诊断。不幸的是，由于缺乏设施，这项技术未能实施。这种缺陷似乎是作为常染色体隐性遗传的（图 3）。
图 3
苏丹男性 α2-AP 缺乏症患者的常染色体隐性遗传谱系。每个受试者都可以通过罗马数字在谱系中定位，表示代数。患者（II 2）血浆中含有 0.2 IU/ml α2-AP，被认为是杂合子
讨论与结论
人类血浆中含有多种纤维蛋白溶解抑制剂。它可能与纤维蛋白溶解的激活片段保持和谐状态 [5]。发生血栓栓塞的倾向增加归因于天然调节性抗凝蛋白水平下降 [7]。本报告中描述的病例表明，血浆中 α2-AP 严重缺乏与纤维蛋白溶解活性亢进和出血倾向有关。因此，该病例证明了 α2-AP 在凝血和纤维蛋白溶解系统中的重要作用。
在没有 α2-AP 的情况下，纤溶酶会解离必需的止血血小板-纤维蛋白栓。这样，它就会干扰充分的原发性止血。即使纤维蛋白的形成是健康的，随后形成的纤维蛋白栓的加速溶解（纤维蛋白溶解）也会诱发延迟性出血。在本报告中，患者一生中都表现出包皮环切和轻微受伤后大量出血。患者没有患上关节血肿，症状和体征与血友病不同。与血友病相比，患者的

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