未确诊系统性肥大细胞增多症的首发症状为血小板输注过敏反应：病例报告及文献综述
抽象的
过敏反应与系统性肥大细胞增多症之间的关联已得到充分证实。然而，此前尚未有报道称，在系统性肥大细胞增多症中，血小板输注是潜在的过敏反应诱发因素。
我们描述了一名 59 岁拉丁美洲男性的临床病理学发现，该患者因疲劳、白细胞增多、血小板减少和轻度肝脾肿大而到急诊室就诊。他在接受血小板输注后出现了两次独立的、暂时相关的严重过敏反应。实验室检查结果显示笔误和 Coombs 试验呈阴性。输血前后尿液样本均未发现溶血。骨髓活检和抽吸涂片显示患者患有系统性肥大细胞增多症，而该病此前未被诊断出来。
我们推测该输血反应是对输血产品的过敏反应，这是由于潜在的系统性肥大细胞增多症导致过敏敏感性增强的结果。据我们所知，这是首次报道在之前未确诊的系统性肥大细胞增多症的情况下发生严重的血液制品过敏反应。此外，似乎没有发表过研究仔细研究造血肿瘤与一般输血反应之间关系的研究。
介绍
肥大细胞于 1878 年由 Paul Erlich 首次描述，在过敏、过敏反应和防御病原体方面发挥重要作用。这些细胞具有丰富的细胞质颗粒，主要由肝素和组胺组成 [1]。肥大细胞的正常脱颗粒是通过抗原-免疫球蛋白 (Ig) E 复合物介导的与膜结合 FcϵRI（高亲和力 IgE）受体结合而发生的，进而将组胺和富含肝素的颗粒释放到循环中 [1]。
非 IgE 介导的肥大细胞脱颗粒机制也可能出现。这些机制主要包括物理刺激，如低温、辐射、乙醇、运动和摩擦，以及多种外源性物质，如药物、放射造影剂和毒液 [2]。多种血液来源的物质也可能引发肥大细胞脱颗粒过程，包括免疫聚集体、免疫球蛋白、血小板和 T 细胞 [2]。
过敏反应是肥大细胞大量激活和脱颗粒的结果，是一种严重且危及生命的过敏反应，发病迅速 [2]。症状包括但不限于荨麻疹、血管性水肿、喘息和伴有心动过速的低血压。常见诱因包括食物过敏、昆虫叮咬和化学物质暴露等。然而，在临床实践中，病原体通常很难识别。估计至少发生过一次过敏反应的人群患病率为 0.5% 至 2%，并且据认为这一比例正在增加 [3]。
系统性肥大细胞增多症 (SM) 是一系列疾病中的一种，其特征是肿瘤性肥大细胞增生 [4]。SM 的临床症状严重程度各异，可发生在多种器官系统中，因此临床诊断十分困难。常见症状包括全身症状、皮肤表现和肌肉骨骼症状，所有这些症状都被称为“肥大细胞介质相关全身症状”。SM 往往在 20 岁以后出现，而更常见的皮肤肥大细胞增多症则更易发生在儿童人群中 [4]。肥大细胞增多症的临床治疗范围从轻度病例的姑息治疗到更严重病例的克拉屈滨。SM 可能与 KIT 突变有关。事实上，伊马替尼在伴有 KIT 基因突变的严重疾病中起着作用，尤其是那些伴有克隆性髓系肿瘤的疾病。此外，KIT 突变会导致对伊马替尼治疗产生耐药性，严重病例的预后较差 [5]。
过敏反应属于肥大细胞介质相关症状，在 SM 患者中并不少见 [6–8]。瑞典最近对 84 名成年 SM 患者进行的一项研究表明，其中 36% 的患者至少发生过一次过敏反应 [9]。美国一项对 120 名成人和儿童患者的研究发现，SM 患者的过敏反应发生率为 49% [10]。与其他过敏反应患者的情况一样，大多数此类病例的致病诱因都未确定。
我们在此介绍一例 SM 病例，该病例是在两次连续过敏反应后被诊断出来的，每次都是以血小板输注为诱发因素。本报告提醒临床医生，在对血液制品产生过敏反应的情况下，可能存在潜在的 SM，以及在此类患者中使用输血制品的临床意义。最后，本研究强调需要进一步研究输血反应与造血系统肿瘤之间的关联，这是一个几乎尚未探索的临床研究课题。
病例介绍
一名 59 岁的拉丁美洲男性，据称有心房颤动病史，因疲劳、腹痛加剧和体重减轻而到急诊室就诊。实验室检查发现白细胞计数升高（37×103/μL），嗜酸性粒细胞明显增多（占手工白细胞分类计数的 46%）和血小板减少（17×103/μL）。血红蛋白为 11.5g/dL，血细胞比容为 34.3%。体格检查发现患者肝脾轻度肿大。由于材料不足，最初进行的骨髓活检未得出诊断结果。
他因不明原因的白细胞增多和血小板减少入院。入院时，他接受了单次供血小板输注。这样做的部分原因是尽管没有活动性出血，但他的上肢和硬腭有瘀点区域，并且有黑便病史。在开始血小板输注后几乎立即（根据护理记录，输血开始后不到 10 分钟），他出现低血压（血压 77/40mmHg）、出汗、呼吸窘迫和心房颤动，并伴有快速心室反应（心率为每分钟 200 次）。他紧急接受胺碘酮、美托洛尔、静脉注射苯海拉明和 1500mL 生理盐水推注治疗。他没有荨麻疹症状，也没有哮喘症状，但是，他确实抱怨呼吸急促。在随后的胸部 X 光检查中发现轻度肺水肿；然而，该检查并非在发作后立即进行，而是在发作后 6.5 小时进行的。没有发烧。他没有服用血管紧张素转换酶抑制剂。当时心脏酶为阴性，发作后的几天内仍为阴性。没有要求进行脑钠肽水平检查。在及时的医疗救治下，他很快稳定下来，随后被转入重症监护室。
咨询了输血医学服务部门以调查输血反应的原因并为将来的血液制品输血提供安全指导。通过标准实验室协议排除了文书错误。直接和间接 Coombs 试验均为阴性。输血前后尿液样本未显示溶血。最初的解释是症状可能是输血相关急性肺损伤 (TRALI) 或过敏反应的结果。缺乏荨麻疹症状导致无法诊断过敏反应；然而，血流动力学稳定性的丧失（可能是由于血管扩张引起的）使过敏反应成为鉴别诊断。由于患者曾主诉呼吸急促，因此考虑了 TRALI。由于没有立即进行间歇后胸部 X 光检查，因此无法排除 TRALI，因为 TRALI 具有明显的短暂性肺水肿特征。虽然目前该反应的病因尚不清楚，但 TRALI 比过敏性过敏反应更可能出现。同时，已进行了骨髓活检，但结果不令人满意，因此无法做出诊断。
病情稳定后，他被转入病房。由于过敏反应的诊断尚未完全明确，SM 的诊断也尚未做出甚至怀疑，在出现相同临床原因时，医生在密切关注下尝试了另一次血小板输注。几乎发生了相同的反应。这一次，他接受了静脉注射苯海拉明和 Solu-Medrol®（甲基泼尼松龙琥珀酸钠）的预处理。在开始血小板输注后不久（开始输血后约 15 分钟），他出现了呼吸困难、低血压（血压 73/42mmHg）和症状性心律失常。再次实施了相同的医疗干预措施，使用抗心律失常药物、β 受体阻滞剂和抗组胺药。他对医疗干预反应迅速，随后再次被转入重症监护病房。进行了第二次骨髓检查，并诊断为 SM。
外周血显示白细胞增多，嗜酸性粒细胞明显增多，其中 49% 的有核细胞为嗜酸性粒细胞。所有白细胞形态均无异常。未见循环原始细胞。骨髓检查显示细胞增多，梭形细胞明显增生，约占骨髓细胞的 90%。骨髓抽吸物中几乎没有颗粒；然而，存在的细胞物质主要由聚集的肥大细胞组成（图 1A 至 1C）。免疫组织化学研究表明梭形细胞对 CD25 呈阳性（图 1D），此外还有 CD2、CD117 和类胰蛋白酶。根据这些发现，诊断为 SM。分子研究表明聚合酶链反应显示 KIT 基因突变 D816V。首次发作后收集的血清类胰蛋白酶水平结果已提供给临床医生，结果显示异常升高（>200ng/mL；参考范围为 5 至 10ng/mL）。输血后进行的免疫球蛋白 G、IgA 和 IgE 水平基本正常。发现 IgM 略有升高（234mg/dL；参考范围为 40 至 230mg/dL）。他不确定之前的输血史，外部机构的记录也不可用。该患者因临床目的而失去随访，但我们的机构在他最初诊断后约 4 个月收到了他的死亡通知。
图 1
肥大细胞增多症累及骨髓。A. 骨髓活检样本细胞过多 (90%)，因为梭形细胞增生并混有小淋巴细胞和嗜酸性粒细胞。B. 骨髓活检样本中肥大细胞聚集的高倍图像显示明显的梭形细胞形态。C. 骨髓抽吸涂片中可见颗粒较少的肥大细胞簇。D. 肿瘤性肥大细胞呈 CD117 和 CD25 阳性（如图所示）。
由于除了确诊为 SM 之外，不太可能出现两次连续的 TRALI 反应，因此输血反应的病因被认为是诱发肥大细胞超敏反应的结果；要么是血小板本身（即膜磷脂），要么是输血单位中含有的浓缩血小板衍生物质（血清素、组胺等），要么是两者兼而有之。事实上，他对另一名来自不同捐献者的血小板输血尝试的反应几乎相同，这几乎排除了 TRALI 的可能性。
结论
根据临床依据和病理学发现，我们推断该患者输血反应最可能的病因是 SM 引起的过敏反应。由于这一诊断，临床团队选择对患者进行管理，以便将来在急性护理环境中保守输血，使用清洗过的血液制品，并使用皮质类固醇和抗组胺药进行预处理。与所有过敏反应一样，IgA 被认为是一种可能性；然而，在尝试输血后收集的患者研究结果在正常范围内。我们承认，一般来说，输血可能会改变 IgA 水平并给出错误的正常读数。这是血浆输血中更常见的现象 [11]。考虑到输注的产品是血小板而不是血浆，并且输注量如此有限，我们认为测量的正常 IgA 水平可能不会被输注的血小板改变，实验室和临床发现不支持 IgA 缺乏症的诊断。
过敏反应是输血反应中已知的一种，发生率约为 1:20,000 至 1:50,000 [11]。其症状与其他情况下的过敏症状并无不同，可能包括低血压、心动过速、呼吸困难、荨麻疹和其他过敏

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