鲭鱼中毒后成人肥大细胞活化综合征：病例报告及文献综述
抽象的
肥大细胞与上皮细胞密切相关，充当负责识别组织损伤和协调初始炎症反应的哨兵。检测到受损细胞内容后，肥大细胞会通过一系列病原体受体，根据检测到的挑战调整预先形成和新产生的化学介质的释放。除了免疫球蛋白 E 受体引发的肥大细胞活化（通常称为过敏或特应性疾病）外，非免疫球蛋白 E 受体介导的肥大细胞活化还伴随着 Toll 样受体、免疫球蛋白 G 受体和补体受体的参与。在遏制外部挑战后，急性炎症会下调，随后会修复受损组织。肥大细胞区室必须恢复到基线稳定状态，以保持对自身抗原和无害实体（包括环境条件）的耐受性，以防止不必要的免疫激活和慢性超敏反应性疾病。在过去的 50 年里，越来越多的患者经历了异常肥大细胞活化，这些与过敏原特异性肥大细胞疾病或系统性肥大细胞增多症无关。这导致人们提出了肥大细胞活化综合征的诊断标准。肥大细胞活化综合征是一种异质性疾病，其定义是：(1) 肥大细胞活化的典型复发症状，(2) 已验证的肥大细胞衍生介质的增加，和 (3) 对肥大细胞稳定剂或肥大细胞介质靶向疗法的反应。肥大细胞活化综合征的发病表面上反映了肥大细胞区室对无威胁性实体和非危险环境条件的耐受性的丧失。慢性肥大细胞失调和相关的对自身抗原或无害实体的不耐受的病因尚不清楚，但越来越多的研究指出上皮边界的暴露，导致不适当或过度的肥大细胞活化，或在已确定的病原体中和后急性炎症的消退受损。
我们在此介绍一例鲭鱼中毒后出现的成人肥大细胞活化综合征病例。鲭鱼中毒通常是一种自限性疾病，但有些人在组胺鱼中毒后会出现严重症状或持续性疾病。我们描述了一名 74 岁的白人女性，她有药物性荨麻疹病史，在食用受污染的鱼后出现了一系列过敏性疾病，符合肥大细胞活化综合征的诊断。
肥大细胞活化疾病导致儿童和成人出现更加复杂的问题。肥大细胞活化疾病的患病率和严重程度的增加归因于我们的生活方式和现代生活环境的急剧变化。这些变化可能会影响上皮屏障的完整性，导致肥大细胞区室的耐受性丧失。在这里，我们介绍了一个非特应性 74 岁女性的病例，她在接触强效环境毒素后患上了肥大细胞活化疾病。肥大细胞活化疾病通常涉及多个器官系统，患者通常会被转诊给不同的专家。这会导致诊断延迟和治疗不理想。相反，早期识别肥大细胞活化疾病会带来更好的结果。我们回顾了文献，描述了肥大细胞活化疾病的诊断标准，可以提高对这种多器官系统综合征的识别。需要进一步研究上皮屏障破坏和免疫系统失调之间的相互作用。
病例报告
肥大细胞与上皮细胞密切相关，充当负责识别组织损伤和协调初始炎症反应的哨兵。检测到受损细胞内容后，肥大细胞会通过一系列病原体受体，根据检测到的挑战调整预先形成和新产生的化学介质的释放。除了免疫球蛋白 E (IgE) 受体触发的肥大细胞活化 (MCA)（通常称为过敏或特应性疾病）外，非 IgE 介导的肥大细胞活化还伴随着 Toll 样受体 (TLR)、免疫球蛋白 G (IgG) 受体和补体受体的参与。在遏制外部挑战后，急性炎症会下调，随后会修复受损组织。肥大细胞区室必须恢复到基线稳定状态，以保持对自身抗原和无害实体（包括环境条件）的耐受性，以防止不必要的免疫激活和慢性超敏反应性疾病。
在过去的 50 年里，越来越多的患者经历了肥大细胞活化异常，这种异常与过敏原特异性肥大细胞疾病或系统性肥大细胞增多症无关。这导致了肥大细胞活化综合征 (MCAS) 诊断标准的提出。MCAS 是一种异质性疾病，其定义是：(1) MCA 的典型复发症状、(2) 已验证的肥大细胞衍生介质增加，和 (3) 对肥大细胞稳定剂或 MC 介质靶向疗法有反应。MCAS 的发病表面上反映了肥大细胞区室对无威胁性实体和非危险环境条件的耐受性的丧失。慢性肥大细胞失调和相关的对自身抗原或无害实体的不耐受的病因尚不清楚，但越来越多的研究指出上皮边界的暴露，导致不适当或过度的肥大细胞活化，或在已识别的病原体中和后急性炎症的消退受损。
病例介绍
一名 74 岁的白人女性，既往病史包括心律失常、乳腺癌（双侧乳房切除）、听神经瘤、更年期、甲状腺功能减退症和慢性肌肉骨骼疾病，因面部和手部严重发红、面部和颈部有灼热感、心悸、头痛欲裂、呼吸困难、吞咽困难和心率过快而到急诊室 (ED) 就诊。她在吃了当地鱼市的金枪鱼汉堡后不久就出现了症状。她否认以前有过食物不耐受或过敏反应。过去，患者仅使用处方或非处方抗组胺药治疗药物引起的荨麻疹、阿片类止痛药和非甾体抗炎药 (NSAID)。多年来，这两种止痛药都避免使用。
抵达急诊室时，她的生命体征为体温 97.0 °F (36.1 °C)、脉搏 120 次/分钟 (bpm)、血压 123/55 mmHg、室内空气中的氧气浓度为 99%，呼吸频率为每分钟 16 次。她还报告胸痛，程度为 5/10。体格检查时，发现她面部出现红斑，并有弥漫性瘙痒。患者接受了 60 毫克泼尼松和 50 毫克苯海拉明的治疗，头痛、皮疹、胸痛和瘙痒得到缓解。此外，心电图显示窦性心动过速，为 107 次/分钟，她最终被诊断为心律失常。没有安排其他实验室检查。当地鱼市采集了两份金枪鱼排样本，导致四名成年人患上鲭鱼中毒。样本中的组胺含量分别为 500 ppm 和 4850 ppm，均高于联邦法规规定的无毒阈值（低于 50 ppm）。由于患者和她的丈夫都对金枪鱼汉堡表现出类似过敏的反应，因此怀疑是鲭鱼中毒。
她的丈夫在这次鲭鱼毒素中毒后接受治疗并康复，而患者则不同，在完成从初次急诊科就诊开始的 5 天口服泼尼松和苯海拉明疗程后，患者出现了持续性荨麻疹和血管性水肿，并被诊断为新发皮肤划痕症。尽管使用了外用皮质类固醇和每日服用 5 毫克左西替利嗪、40 毫克氯雷他定和 180 毫克非索非那定，但患者在接下来的 6 周内仍然每天都出现症状。患者晚餐吃了蟹饼后出现持续性面部肿胀和吞咽困难，而过去这种吃法是可以忍受的，因此患者返回当地急诊室就诊。患者自诉吞咽困难、食物卡住感、清嗓子和鼻塞增多，以及舌头、嘴唇和喉咙麻木和刺痛。在当地急诊科，患者体温为 98.2 °F (36.8 °C)，脉搏为 106 次/分，血压为 140/65 mmHg，室内空气中的氧气浓度为 98%，呼吸频率为每分钟 18 次。体格检查报告面部出现红斑，急诊科的耳鼻喉科医生对患者进行了评估，因为患者新发吞咽困难。耳鼻喉科医生报告喉粘膜出现红斑。患者出院时接受了法莫替丁 20 毫克、泼尼松 40 毫克和苯海拉明 25 毫克治疗。
此次急诊科就诊后，患者接受了当地过敏症专科医生的评估。患者出现复发性荨麻疹，实验室检查结果如下：血清总免疫球蛋白 E (IgE) 为 16 IU/mL；总补体水平在正常范围内；昆虫毒液、金枪鱼和螃蟹的血清 IgE 检测不到；核抗原 (ANA) 自身抗体检测不到；建议避免食用所有海鲜。
在患者最后一次急诊就诊 1 个月后、鲭鱼中毒 6 个月后，患者就慢性荨麻疹和新发贝类过敏问题向我们寻求了另一种意见。她继续接受每日三次组胺受体 1 阻滞剂和每日两次 20 毫克法莫替丁治疗。除了反复潮红、鼻炎、消化不良和发作性吞咽困难外，患者还表示静息、晚上和运动时出现胸闷。肺量计检查显示阻塞模式与可逆性气道疾病一致，在服用 0.63 毫克/3 毫升左旋沙丁胺醇后有所改善。又进行了一组实验室检查，结果如下：血清类胰蛋白酶为 4.8，血清 IgE 为 17 IU/mL，与之前的结果相当，但检测到血浆组胺水平为 13 nmol/L（正常范围 0-8 nmol/L）（表 1）。
考虑到患者新发贝类过敏史，她限制饮食，并随身携带肾上腺素自动注射器和短效β受体激动剂吸入器，分别用于治疗过敏反应和哮喘。患者选择用奥马珠单抗治疗慢性荨麻疹，医生给她开了 300 毫克，每 4 周注射一次，因为尽管每天服用三次抗组胺药、两次白三烯调节剂以及口服和吸入色甘酸制剂，她仍然有症状。
首次服用奥马珠单抗后，患者抱怨瘙痒、潮红和胸闷加剧，促使她再次去急诊室就诊。患者需要注射肾上腺素来治疗二级药物引起的过敏反应。在服用另一疗程的口服皮质类固醇和苯海拉明后，患者接受了奥马珠单抗的分级挑战。在 3 个月内，每 2 周注射一次 150 毫克的奥马珠单抗，成功重新开始治疗[1]。据最近报道，添加奥马珠单抗是 MCAS 患者的标准治疗。
该患者在鲭鱼中毒后被诊断为 MCAS，通过检测出肥大细胞衍生介质增加得到支持。在对蟹肉和第一次服用奥马珠单抗发生过敏反应后，我们在每次疑似 MCA 事件发生后的几个小时内检测了经过验证的肥大细胞活化标志物（表 1）。在食用蟹肉和第一次服用奥马珠单抗后，检测到血清组胺水平升高。在她第三次过敏反应发作后，血清组胺恢复到基线水平，但血清类胰蛋白酶也从她之前记录的值（范围为 4.8 至 5.2 μg/mL）降至 2.2 μg/mL。伴随肥大细胞活化的一系列复发症状，包括慢性荨麻疹、哮喘和易患过敏反应，以及对组胺和白三烯阻断的部分反应，在过敏反应发作后检测到血浆水平升高，以及血清类胰蛋白酶降低超过 2 μg/mL 和 > 20%，导致非克隆性肥大细胞活化综合征 (MCAS) 的诊断（表 2）。
在达到每 2 周 150 毫克奥马珠单抗维持剂量后，患者能够扩大饮食并减少日常医疗方案以控制哮喘状况和慢性自发性荨麻疹。除了奥马珠单抗外，患者还每天服用左西替利嗪、氯苯那敏、扎鲁司特和法莫替丁。此外，在持续治疗下，她的生活质量得到改善，包括睡眠中断减少、恢复户外运动、重新开始食用海鲜以外的食物，并且荨麻疹发作频率降低。
讨论
在过去的 50 年中，经典的肥大细胞活化疾病（如鼻炎、食物过敏、过敏反应、荨麻疹和哮喘）以及鲜为人知的 MCAD（如神经精神和肌肉骨骼综合征）有所增加。越来越多的儿童和成人患者出现反复发作的 MCA，但与过敏原特异性肥大细胞活化疾病或系统性肥大细胞增多症无关。这导致人们提出了肥大细胞活化综合征的诊断标准，包括以下内容：(1) 同时涉及两个或多个器官系统的全身性肥大细胞活化；(2) 在症状发作期间已验证的肥大细胞标志物增加；(3) 对阻断 MCA 或抑制 MC 衍生介质作用的药物有显著反应（表 2）。当满足所有三个标准时，可以诊断为肥大细胞活化综合征 (MC

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