欧洲成人川崎病患者：病例报告及文献综述
抽象的
川崎病是一种中小血管的急性坏死性血管炎，主要发生在日本和韩国的 6 个月至 5 岁的婴儿和儿童中。其主要并发症是冠状动脉损伤，可能会致命。我们在此报告一例罕见的川崎病病例，该病例发生在一名 20 岁的希腊成年人身上。
一名 20 岁的希腊男子出现高烧、食欲不振、恶心呕吐、头痛和严重不适。他的手掌出现红斑，嘴唇和结膜明显发红。由于他对广谱抗生素没有反应，在排除了其他可能的诊断后，诊断为川崎病。发病后第 10 天，他接受了静脉注射免疫球蛋白和口服阿司匹林治疗。他的临床实验室反应良好，1 个月后进行的冠状动脉计算机断层扫描未检测到冠状动脉瘤。
这份关于欧洲川崎病成人病例的报告可能对各专业的医生都有帮助，包括初级保健医生、医院内科医生、重症监护医生和心脏病专家。它表明，在没有其他诊断的情况下，长时间发烧、抗生素无效的病例可能是川崎病。值得强调的是，即使患者是成年人且不是亚洲血统，也应该考虑这种诊断。
介绍
川崎病 (KD) 又称皮肤粘膜淋巴结综合征，是一种中小血管急性坏死性血管炎。该病由 Tomisaki Kawasaki 于 1967 年首次描述。该病最常发生在 6 个月至 5 岁的婴儿和儿童中，男女性比例为 1.5–1.8 比 1。KD 在日本最为常见，而韩国的患者数量位居第二。在美国生活并遵循西方生活方式的日本和韩国儿童中，其发病率高于白人儿童。由于该病在成人中并不常见，尤其是在欧洲，因此经常被误诊 [1-4]。根据 2011 年的一项综述，当时已描述了 91 例成人 KD 病例 [5]。此后，医学文献中又增加了 8 例病例 [6-13]。据我们所知，我们的病例是第 100 例。这不仅是希腊第一例成人川崎病病例，也是东南欧第一例（图 1）。
图 1
这是已报告的成人川崎病病例的全球地图，包括当前的病例。圆圈的大小与每个国家已公布的病例数成比例，范围从 1 到 36。
川崎病的发病机制在很大程度上尚不清楚。母体抗体的被动保护可能解释了个体生命最初几个月内发病的罕见性。传染性病因可能是可能的，因为已经观察到季节性爆发、全国性流行、与对流层风模式的关联 [14] 和疾病的自限性过程 [15]。一些研究指出，川崎病的诱因可能是细菌超抗原 [2,3] 或真菌毒素 [16]。B 细胞和 T 细胞的激活以及细胞因子的产生表明了免疫特性。此外，川崎病症状的严重程度与 THRIL 的表达有关，THRIL 是一种参与肿瘤坏死因子 (TNF) α 调节的长链非编码核糖核酸 [17]。同样有趣的是，在一次腹膜内注射 B 组干酪乳杆菌细胞壁提取物后，川崎病小鼠模型也会出现类似的冠状动脉炎 [18]。
遗传易感性假说得到以下因素的支持：i) 不同种族人群的发病率存在明显差异；ii) 患者的兄弟姐妹中 KD 的发病率高于一般人群。然而，KD 的遗传背景仍大部分不清楚。许多基因中的一系列多态性与 KD 易感性增加有关，其中最显著的是 ITPKC[19] 和 CASP3[20]。最后，通过全基因组关联研究，FCGR2A、HLA、BLK 和 CD40 基因位点也被建议为易感性候选基因 [21-23]。
KD 诊断完全是基于临床判断的，因为目前尚无特异性的诊断检测 [5]，尽管最近有研究表明蛋白质 meprin A 和 filamin C 具有作为 KD 生物标志物的潜力 [24]。如果患者持续发热 5 天以上、对广谱抗生素没有反应、没有感染证据并且符合以下五项标准中的四项，则可能进行诊断：i) 多形性皮疹；ii) 结膜炎；iii) 颈部淋巴结肿大；iv) 口腔变化，包括咽部或嘴唇充血、嘴唇干裂或皲裂、草莓舌；v) 四肢变化，首先出现水肿或红斑，然后发展为手足脱屑，并首先出现甲周 [1,2,12,15]。遗憾的是，这些诊断标准适用于儿童 KD 诊断，但尚未在成人中得到验证 [5]。
冠状动脉损伤是该病的主要并发症，有时甚至会致命，表现为动脉瘤、钙化或狭窄 [25,26]。冠状动脉瘤 (CAA) 会随时间而变化：可能消退、保持不变、进展为阻塞，罕见情况下还会破裂或扩张 [3]。如果存在冠状动脉异常，即使满足上述标准不足 4 条，也可以确诊为川崎病 [5,27]。不同人群中冠状动脉病变的易感性与多种基因的特定单核苷酸多态性有关，例如 ITPKC[19]、IL-10[28]、TGFBR2[29]、DC-SIGN[30] 和 KCNN2[31]。除冠状动脉外，其他动脉也受到该疾病的影响：文献中描述了肝动脉瘤 [32]、左肱动脉瘤，前臂动脉血流缺失导致周围坏疽 [33]、近端胃十二指肠动脉闭塞以及轻度不规则脾动脉与远端脾内分支阻塞相关 [34]。
可发生多种器官的全身炎症。中枢神经系统炎症可导致典型的脑膜炎 [35] 或仅引起头痛 [2,8,32,36-43]。至于心肌和心包，KD 可导致三尖瓣反流伴赘生物 [44]、二尖瓣反流伴二尖瓣增厚 [45]、心包积液 [45]、心肌炎 [12,36] 或心力衰竭 [12,46,47]。
与肝脏炎症有关的临床和实验室发现包括黄疸[32,40,48,49]、肝肿大[15,32,50]、右上腹疼痛[32,39]、胆汁淤积性肝炎[6,44,46-49,51]、肝动脉瘤[32]、天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶水平升高[2,8,11,13,33,34,40,41,43,52,53]和白蛋白水平降低[11,40,53]。
轻度肾衰竭、排尿困难 [6] 以及尿液分析中无菌性白细胞增多症 [11,15] 可为 KD 肾脏受累的表现。
上、下呼吸系统也可能受到影响。常见症状包括咽部发红[35,38-43,47-49,54]、咽喉痛[2,36,39,41,43,44,51,55-58]、流鼻涕[43]、轻度干咳[39,43,44]、呼吸困难[46]、呼吸困难[32,48]、啰音[47]和急性呼吸窘迫[47]。
KD 也累及上、下肠道。恶心 [2,6,32,37,39,41,43,48,49,55,56,58]、呕吐 [6,35,37,39-41,43,44,55]、胃痉挛 [48]、上腹痛 [47,49]、吞咽困难 [34,40,51]、腹痛 [39,40,51,58]、腹部压痛 [49]、腹胀 [47] 和腹泻 [32,39-41,47-49] 是主要症状和体征。
肌肉骨骼系统参与炎症过程，具有多种临床表现：大关节痛[2,34,40-43,46,48,49,51,55,58]或小关节痛[57]、大关节炎[42]、背痛[39]、手足痛[39,41]、无积液的疼痛性滑膜增厚[32]、关节积液[2]、运动时或不运动时关节疼痛[2,44]、关节触痛[51]和肌痛[27,36,43,49,51,53]。
川崎病常有淋巴结肿大，可能主要出现在颈部[2,6,8,10,12,13,32-34,36,37,39,40,42,44,46-52,55-58]，但也可出现在腋窝[33,36,40]、腹股沟[40,59]或弥漫性[38,41,43,45,54]。
皮肤和粘膜表现出多种异常：皮疹[2,8,12,13,15,33-36,38-50,52-56,58]；皮疹[12,36,41,51]；多形性红斑[6,10]；手掌和脚掌红斑[15,34,40-42,45,48,51,54,55]；会阴红斑[12,35,36,40,52]；手足硬结和肿胀[6,8,12,13,34,36,39-43,46,51,56,58]；手掌和脚掌脱屑[2,10,11,13,32-35,37,38,40-47,49,57,59]；草莓状[10,13,32,35-37,40,41,44-48,50-52,55,57,59]、裂纹[2]或舌苔[15,48]；口角炎[12,35,40,44,52]；粘膜溃疡[51,56]；嘴唇红斑[36,42,45,50,51,57]、裂纹[40-42,48,49]或水肿[8,11]；粘膜红斑[32,38]；无分泌物的尿道粘膜炎[41]；和黄疸[47,49]。
眼部问题很常见，种类繁多：结膜炎[2,8,10-13,32-34,36-52,54,55,57-59]；虹膜炎[37]；角膜炎[34,52]；巩膜黄疸[32,47]；眼痛[37]；眼睑水肿[40]；视力下降[52]。至于耳朵，据报道有耳鸣和轻度双侧听力丧失[34]。
成人川崎病似乎更常发生在人类免疫缺陷病毒感染患者身上 [5,37-40,42,50,58]。需要与川崎病鉴别的疾病包括病毒和细菌感染、药物超敏反应综合征、中毒性休克综合征和自身免疫性疾病，特发性幼年关节炎是其典型代表 [2,5,25,27,60]。
川崎病的理想治疗应为立即给药，最迟在发病后第 10 天，在炎症存在期间，一次 2g/kg 免疫球蛋白和 50 至 100mg/kg 阿司匹林 [6,8,39,40,45,49,52,56]。遗憾的是，只有极少数病例能在发病后 10 天内确诊 [6,8,13,36,45,49,52]，而其他病例的治疗则很晚 [2,15,37,44,50,51,55-57]。2011 年的一项回顾显示，91 名川崎病患者中，只有 15 名在发病后 10 天内同时接受了静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 和阿司匹林治疗 [5]。一些患者仅接受阿司匹林治疗[15,35,36,43,44,46-48,51,55,57]，而其他患者仅接受 IVIG 治疗[37,40,50,51]。
对双重治疗无反应的患者 [2,3,6,12,42,61] 患有难治性川崎病，应使用第二剂免疫球蛋白 (2g/kg) [39,42] 治疗，对大剂量皮质类固醇无反应的患者应逐渐减量，直至 C 反应蛋白 (CRP) 恢复到正常水平 [62]。据报道，复发患者应使用第三剂 [42] 和第四剂 [34] 免疫球蛋白。抗 TNF 等免疫抑制因子可能是一种潜在的有益治疗方法 [3,26,27,63,64]。难治性川崎病的治疗选择也可以是血浆置换和沙利度胺 [42]。
有川崎病史且无 CAA 的成人患者的长期预后良好 [2,5,13,15,34,36,39,40,43,44,46-49,55,56]。抗凝治疗应在 6 至 8 周后停止，并应采取健康的生活方式 [26]。相比之下，大动脉瘤 (>6 毫米)、退化的大动脉瘤或持续的小动脉瘤患者发生狭窄或缺血的风险较高。应对他们进行强有力的抗凝治疗和终身随访 [2,3,7,9,10,33,53,65]。这些患者必须定期接受超声心动图、压力测试、计算机断层血管造影或磁共振成像检查。导管血管造影虽然具有侵入性，但有时可能有用 [5]。
病例介绍
2010 年 5 月底，一名 20 岁的希腊男子因高烧（最高 40°C，服用消炎药无效）、食欲不振、恶心呕吐、持续头痛和 5 天的严重不适感而来我院就诊。省级医院诊断为非典型感染，服用阿奇霉素 3 天，但没有任何改善。
他近期未在国内或国外旅行。他否认使用静脉注射毒品、有新的性伴侣或纹身。他未接触过动物。他不使用烟草制品或酒精，也未服用过任何药物。他以前很健康。根据他的病史，他报告在出生后 5 年前患有过敏性鼻炎和结膜炎，5 岁时患过水痘，6 岁时患过链球菌性肺炎，12 岁前曾数次发作扁桃体炎，11 岁时患过扁桃体脓肿。他报告没有药物过敏。未发现有类似症状的接触者。他没有亚裔血统。没有家族史，也没有家庭成员患有风湿病。
入院时体温38.3℃，血压80/50mmHg，脉搏100次/分，血氧饱和度92%。体格检查：双侧结膜水肿，唇、舌呈草莓状，黏膜干燥，躯干部有轻度皮疹，双掌拇指、拇指后部红斑，掌心、足底水肿，心动过速，S3、S4奔马律。肺、腹、神经系统及肌肉骨骼系统检查结果正常。
实验室检查结果（图 2A-F；另见支持数据集 [66]）显示，入院时白细胞增多（13.2×103/立方毫米），中性粒细胞增多（91%），中性粒细胞分叶增多，核左移，贫血（血细胞比容 33%），血小板正常，入院后血小板增高（图 2B）。急性期反应物增高：红细胞沉降率 (ESR)，第 1 小时 127 毫米；CRP，30 毫克/分升，纤维蛋白原 761 秒。血清肌酐、谷草转氨酶正常，血清谷丙转氨酶80IU/L，碱性磷酸酶147IU/L，γ-谷氨酰转肽酶67IU/L，乳酸脱氢酶263IU/L，肌酸激酶254IU/L，胆红素正常，白蛋白3.1g/dL，钠132mmol/L。尿液分析正常。血液和尿液细菌培养及细菌和病毒血清学检查结果均为阴性。α2和γ免疫球蛋白水平升高。自身免疫性疾病的所有血液检查均为阴性。免疫表型检查显示CD3+CD8+T淋巴细胞基数减少。胸部X光检查、心电图和经胸超声心动图结果均正常。
图 2
静脉注射免疫球蛋白前后临床实验室数据的变化（A-F）。空心圆对应患者的测量值。每个变量的总体时间趋势通过拟合的 Loess 曲线（蓝色）描绘，灰色区域表示 95% 置信区间。黑色垂直线表示静脉注射免疫球蛋白治疗事件。CRP，C 反应蛋白；FCT，纤维蛋白原凝血时间；PLT，血小板；WBC，白细胞计数。
患者对广谱抗生素治疗无反应。发病后第 7 天，手指和脚趾开始脱屑。排除自身免疫性疾病和幼年特发性关节炎，因为患者不符合这些疾病的诊断标准。药物超敏反应可以解释患者的临床表现；但患者之前身体健康，无需服药。怀疑患有 KD 后（症状出现后第 10 天），患者立即接受 IVIG 2000mg/kg（一次）治疗，前 3 天口服阿司匹林 50mg/kg，之后 3 个月每天 100mg。治疗基于儿童 KD 诊断标准，因为尚无针对成人 KD 病例的有效标准。此时停止抗生素治疗。
免疫球蛋白和阿司匹林的效果显著，因为患者在开始治疗后的第二天就不再发热，病情也好转了。在接下来的几天里，所有临床实验室检查结果逐渐好转，只剩下反应性血小板增多症。他总共住院了 10 天。1 个月后进行的计算机断层冠状动脉造影显示没有冠状动脉瘤。今天，大约 5 年过去了，我们的患者仍然很健康。
讨论
我们的病人于 5 月底发病。对多种传染源的彻底检查并未证明该病的传染源 [2]。尽管如此，他还是接受了 7 天的广谱抗生素治疗。这种治疗并不成功，并再次表明至少在患者住院期间没有感染。我们的鉴别诊断涵盖了多种疾病，主要是感染性和自身免疫性；但都无法证实。鉴于他的病情恶化且没有明显的诊断，我们对当前文献进行了广泛的回顾，重点关注他的症状。虽然 KD 在成人中很少见，但可以解释所有症状并代表排除性诊断。由于怀疑患有 KD，因此在患病第 10 天立即开始治疗。幸运的是，这与绝大多数报告的成人 KD 病例形成了鲜明对比，这些病例在 10 天后很久才接受治疗 [5]。无论如何，即使没有患 KD，所实施的治疗也不会对患者造成伤害。值得注意的是，即使及时足量使用 IVIG 和乙酰水杨酸 (ASA)（10 天内），仍有 5% 的患者出现冠状动脉异常 [26,62]。IVIG 的治疗结果支持川崎病的诊断，因为我们的患者病情在数小时内显著改善。
与儿童患者相比，我们的患者没有成人川崎病中常见的一些体征和症状，例如淋巴结肿大和关节受累。93% 的成人川崎病患者有淋巴结肿大，而儿童患者的比例为 75%。根据 2011 年的一项回顾，63% 的成人川崎病患者有关节问题，而儿童患者的比例为 24% 至 38% [9]。
相比之下，我们的成年患者持续头痛，仅在使用 IVIG 和 ASA 后才有所缓解。KD 儿童患者（34%）中枢神经系统受累的发生率高于成人患者（10%）[5]。
我们的患者对治疗的反应令人惊讶且非常迅速：发烧在数小时内消退，全身状况也得到改善。这种反应在 KD 文献中并不常见 [54,39,40,56]。大多数患者在 2 天后退烧并感觉好转 [6,8,33,44,45,51,52]；其他一些患者在 1 天 [13,35,39,59] 或 3 天后 [11,50,58]。
与 KD 一致的实验室检查结果为白细胞增多症，伴有中性粒细胞增多症、贫血、晚期血小板增多症、 ESR 和 CRP 升高、低白蛋白血症、低钠血症、血清转氨酶和 γ-谷氨酰转肽酶升高 [27]。
除了在急性期单次静脉注射免疫球蛋白和大剂量阿司匹林外，没有给予补充性静脉注射免疫球蛋白，甚至没有给予皮质类固醇或免疫抑制剂，因为没有症状持续或复发 [5,62]。急性期后继续使用阿司匹林作为抗血小板药物 3 个月 [26]。然而，一些研究表明，在没有 CAA 的情况下，急性期后应立即停用所有药物 [62]。最后，不需要长期随访，因为没有出现 CAA，将患者归类为风险等级 I [62]。他只被建议每 5 年接受一次咨询 [26]。
结论
本病例表明，如果长时间发烧且抗生素无效，医生应怀疑可能患有川崎病，尽管这种疾病在欧洲成人中很少见。及时诊断和治疗这种可能致命的疾病是挽救生命、防止 CAA 形成的关键。
不同专业的医生都参与了川崎病的识别或治疗。初级保健医生是第一个接触到患者的医生，应立即将患者转至医院。医院内科医生应根据相关标准进行诊断，首先排除其他可能的疾病。患者应尽快接受 IVIG 和 ASA 治疗，最迟不得超过症状出现后的 10 天。心脏并发症和血流动力学不稳定可能需要转至重症监护病房，将治疗交给重症监护医生。最后，心脏病专家有责任跟踪长期随访，并监测任何出现的心脏问题。
希望未来的研究能够阐明该疾病的起源和病因，从而实现更有效、更有针对性的治疗和后续治疗。
支持本文结果的数据集可在 Figshare 存储库[66]中找到。
同意
已获得患者书面知情同意，同意发表本病例报告及随附图片。本期刊主编可查阅书面同意书副本。
缩写
乙酰水杨酸
冠状动脉瘤
C反应蛋白
红细胞沉降率
静脉注射免疫球蛋白
川崎病
TNFα 和异质性核糖核蛋白 L 相关免疫调节大基因间非编码核糖核酸
肿瘤坏死因子
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