膜增生性肾小球肾炎与转移性结直肠癌的关系：一例病例报告
抽象的
膜增生性肾小球肾炎是单克隆丙种球蛋白病中常见的肾小球损伤类型，但很少与实体器官肿瘤有关，主要是肺癌、肾癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌。有两例膜增生性肾小球肾炎与结肠和直肠腺癌有关的病例报告，尽管这种关联可能是巧合。我们报告了一例结直肠癌患者因膜增生性肾小球肾炎而患上肾病综合征的病例，并阐明了该病例的一些病理生理机制。
一名 54 岁的白人男性，曾患结肠腺癌，并转移至肝脏和输尿管，出现双侧足部水肿 1 周，高血压和肾功能恶化。肾活检证实为 I 型膜增生性肾小球肾炎。无法治愈恶性肿瘤，因此开始使用泼尼松龙治疗，结果肾功能和蛋白尿的生化情况得到改善，尽管他的血清白蛋白仍然很低。
本病例报告说明了膜增生性肾小球肾炎与转移性结直肠癌之间的关联，并增加了将恶性肿瘤视为新诊断肾病综合征病例的潜在病理的证据。在临床环境中，对于患有肿瘤并表现为肾病且病因疑似为副肿瘤的患者，应首先考虑治疗潜在的恶性肿瘤。
背景
肾病综合征可能与各种实体器官肿瘤和淋巴增生性疾病有关 [1–3]。膜性肾小球肾炎是最常见的潜在病因 [3,4]。膜性增生性肾小球肾炎 (MPGN) 是单克隆丙种球蛋白病中常见的肾小球损伤类型 [4]，但很少与实体器官肿瘤有关，主要是肺癌 [5,6]、肾癌 [5,7]、胃癌 [4]、乳腺癌 [4] 和前列腺癌 [5,8]。有两例报告的 MPGN 病例与结肠和直肠腺癌有关 [5,9]，尽管这种关联可能是巧合。我们报告了一例在转移性结直肠癌化疗期间发生 MPGN 的病例。
病例介绍
患者为一名 54 岁的白人男性，双侧下肢水肿 1 周，高血压恶化，2 周内血清肌酐从 111 μmol/L 升高至 213 μmol/L。患者有镜下血尿和蛋白尿，定量为 24 克/天（见附加文件 1）。血清白蛋白为 24 g/L，而 2 周前为 35 g/L。其他相关检查包括乙肝和丙肝血清学检查阴性，弱阳性斑点抗核抗体 (ANA) 滴度为 160（正常值 <40），双链脱氧核糖核酸 (DNA) 为 0 IU/mL（正常值 <7），血清游离轻链比例正常，冷球蛋白筛查阴性，血清蛋白电泳阴性，正常 C3 为 1.77 g/L，C4 为 0.38 g/L。
患者有高血压、阻塞性睡眠呼吸暂停病史，以及 3 年的肝转移性结直肠癌病史。初始治疗包括卡培他滨和贝伐单抗的新辅助化疗以及 26 次放射治疗。随后，患者接受了右半结肠切除术和部分右半肝切除术，随后接受了 6 个月的卡培他滨和贝伐单抗治疗。一年后，患者残留的右肝叶出现了新的 74 毫米转移性病变，左侧膀胱输尿管连接处出现了 16 毫米的黏蛋白分泌腺癌，患者接受了远端输尿管切除术治疗。患者重新开始接受卡培他滨、贝伐单抗和西妥昔单抗治疗，并持续接受这种治疗，直到出现肾病综合征。
肾活检诊断为 I 型 MPGN。功能性肾小球显示系膜细胞增多、毛细血管内增生和毛细血管袢双轮廓。毛细血管袢内未见透明沉积物，未见节段性硬化（图 1a）。瘢痕间质中存在间质纤维化和肾小管萎缩以及淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞（图 1b）。免疫荧光显示系膜区和毛细血管袢周围有中等颗粒状 IgG 和 C3 沉积。电子显微镜检查显示系膜、副系膜和内皮下区域有沉积物。可见肾小球基底膜局灶性重复，系膜基质轻度扩张。
图 1
a 过碘酸-希夫染色，100 倍放大，显示膜增生性肾小球肾炎 1 型的特征。b 六胺银染色，200 倍放大，突出毛细血管襻中的双轮廓形成。还可以看到系膜增生和节段性毛细血管内增生
由于无法治愈恶性肿瘤，因此开始使用泼尼松龙治疗肾脏疾病。四个月后，他的蛋白尿已降至 1.4 克/天，肌酐已改善至 155 μmol/L，白蛋白恢复至基线 31 g/L。
讨论
该案例强调了 MPGN 可能与恶性肿瘤有关，尽管这种关联背后的机制尚未完全阐明。
尽管已有大量关于肾病综合征和恶性肿瘤的公开资料，但人们对 MPGN 与恶性肿瘤之间的关联知之甚少。早在 20 世纪 60 年代，就有迹象表明肾病综合征可能与甲状腺癌、霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病有关 [1]。此外，最近的一项研究分析了丹麦国家患者登记处约 800 万人，估计 4.7% 的肾病综合征患者（总共 4293 名患者）患有潜在恶性肿瘤，其中最有可能的是肺癌、多发性骨髓瘤和前列腺癌 [10]。
有两种主要假说被用来解释 MPGN 与恶性肿瘤之间的关联发病机制。首先，与免疫复合物沉积相关的未确诊恶性肿瘤可能导致肾小球疾病样副肿瘤综合征。尽管 MPGN 的数据有限，但研究表明，与特发性膜性肾病相比，副肿瘤性膜性肾病的特点是肾小球中的炎症细胞数量增加 [4,11]。与特发性膜性肾病相比，副肿瘤性膜性肾病患者的肾活检样本中 IgG1 和 IgG2 亚型更为突出 [12]。其次，病毒感染可能通过内在的病毒致癌活性诱发肾小球病和癌症。生物介质的肾脏清除中断可能与肿瘤发生有关 [13]。然而，病毒潜伏期与肿瘤发生之间的关联最有可能的解释是复制病毒可能引发细胞死亡 [14]。当潜伏病毒产生病毒体时，病毒复制会从部分合成的病毒染色体、双链核糖核酸 (RNA) 和空衣壳中产生与病原体相关的分子模式，从而触发细胞 DNA 损伤反应和先天免疫信号。随后，病毒感染引起的 Toll 样受体和干扰素信号被激活，从而增强先天反应 [14]。
癌症缓解导致肾病综合征随后缓解。报告显示，患有肾细胞癌继发性副肿瘤性肾小球病的患者通过根治性肾切除术、肾单位保留术、部分肾切除术或腹腔镜肾切除术，蛋白尿得到缓解或减少 [15]。然而，没有报告专门研究 MPGN 患者的癌症缓解情况。当无法治愈癌症时，有证据表明可以使用泼尼松龙。一例 MPGN 患者在手术切除支气管类癌后出现，但对泼尼松龙疗法有反应 [16]。此外，有一例病例显示，在转移性前列腺癌患者中，泼尼松龙用于治疗副肿瘤性 MPGN，而

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