老年人 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症：一例病例报告
抽象的
一般而言，患有肺气肿或慢性阻塞性肺病 (COPD) 的年轻患者会怀疑患有 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD)。患者经常会因为诊断失误而被误诊为慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘和气道高反应性 (AHR)，因为 AATD 可能表现出非特异性呼吸道症状。怀疑患有 AATD 永远不会太晚，尤其是对于有不寻常病史的患者。近年来，有证据表明，识别和治疗尚未出现功能参数恶化的患者可能很有价值。
我们描述了一个 69 岁白人女性患者的病例，该患者被晚期诊断为 AATD，由于特殊的临床病史和罕见突变的存在，患者具有严重的支气管高反应性和多次发作；尽管患者 1 秒用力呼气量 (FEV1) 未达到 30% 至 65%，但患者接受了 alpha-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 增强疗法并获得了临床和功能改善。
应始终怀疑 AATD。Alpha-1 基金会对成人 AATD 诊断和管理的建议表明，应为 FEV1 在 30% 至 65% 之间的患者提供治疗。在特定情况下，根据临床症状评估和治疗患者可能会有所帮助，即使在既定参数之外。
背景
α-1 抗胰蛋白酶缺乏症 (AATD) 会导致不同的呼吸道表现，包括肺气肿、慢性阻塞性肺病 (COPD)、哮喘和支气管扩张。AATD 是一种罕见的肺部疾病，临床病程呈进行性发展，早期诊断使患者能够改变生活方式并开始治疗，以减缓或防止肺组织进一步损失。然而，AATD 在很大程度上未被认识；来自美国筛查项目的证据表明，不到 10% 的 AATD 患者被临床诊断患有该病 [1]。患者经常存在诊断差距，被误诊为 COPD、哮喘和气道高反应性 (AHR)，因为 AATD 可能表现出非特异性的呼吸道症状。一些作者认为 AHR、喘息和呼吸困难可能是呼吸系统疾病发展的易感表型，尤其是在吸烟的情况下。在他们的患者群体中，25% 的患者 1 秒用力呼气量 (FEV1) 增加了至少 10%，这种可逆性与肺功能下降有关 [2]。对于患有 AATD 的成年人，肺气肿或 COPD 可能最初被误诊为哮喘；由于肺气肿或 COPD，不太可能诊断为儿童哮喘。在瑞典，AATD 患者是在新生儿筛查中被确定的；15% 的患者在 22 岁之前被诊断出患有哮喘，29% 的患者自我报告有反复喘息发作。该研究指出，16 岁之前被医学诊断为哮喘与成年期 FEV1 降低和严重 COPD 有关，这可能表明哮喘或哮喘样症状可能导致一组特别易感的 AATD 患者 [2]。治疗诊断延迟可能导致复杂的临床病程。
病例介绍
我们描述了一名 69 岁白人女性患者的病例，她是三个女儿的家庭主妇和母亲，身体状况良好，从未吸烟。患者报告称，在过去 10 年中，每年有六次呼吸衰竭加重。使用类固醇和抗生素可缓解呼吸道症状。患者在过去 3 年内因急性呼吸衰竭住院两次。她出院时被诊断为“COPD 加重急性呼吸衰竭”。
由于持续出现以呼吸困难和干咳为特征的呼吸道症状，患者到我们科室的肺科门诊就诊，并进行了功能评估。患者在年轻时报告偶尔出现哮鸣、偶尔出现呼吸道恶化（尤其是在三次怀孕期间）以及剧烈的呼吸困难和哮喘样症状。几年前她曾接受过肺量计检查，但没有留下书面记录。患者正在接受吸入皮质类固醇和长效β2-激动剂每日两次、长效毒蕈碱拮抗剂每日两次、茶碱 200 毫克口服每日两次以及孟鲁司特 10 毫克口服每日治疗。
患者主诉呼吸困难加重，伴有哮鸣音。第一次就诊时进行的肺量测定显示用力肺活量 (FVC) 为 2.17（120%）、FEV11.64（113%），一氧化碳弥散量 (DLCO) 为 4.11 mmol/(分钟 KPa)，80%。第二次就诊时进行的肺量测定显示 FVC 1.95（100%）、FEV11.44（100%），蒂芬诺指数为 75%，DLCO 4.11 mmol/(分钟 KPa)，80%。六分钟步行测试正常。她接受了乙酰胆碱激发试验，结果因严重高反应性而呈阳性。吸入剂和食物过敏皮肤试验结果为阴性。纸放射免疫吸附试验 (PRIST) 显示水平为 39 U/mL。除血清 α-1 抗胰蛋白酶 (AAT) 为 67 毫克/升（正常值为 0.90-2.00 克/升）外，血液检查均正常。胸部计算机断层扫描显示存在小面积空气滞留和弥漫性支气管扩张（图 1）。为排除可能导致病情恶化的潜在致病微生物定植而进行的痰培养结果为阴性。
图 1
胸部计算机断层扫描显示存在小面积空气滞留和弥漫性支气管扩张
对 AATD 遗传进行了基因筛查，结果显示缺陷等位基因 pis 和 PiLowell 存在复合杂合性。
在征得患者知情同意后，我们开始以 60 mg/kg 的剂量每 7 天进行一次人 AAT 静脉增强治疗。应患者和家属的要求，在监测血清 AATD 后，每 14 天进行一次治疗。在治疗 20 个月时，患者未出现病情恶化，劳力性呼吸困难得到缓解，呼吸参数稳定改善。
经过后续的重新评估诊断，这名患有罕见的双重杂合突变的患者接受了增强疗法治疗，在 2 年的治疗中获得了临床和功能改善，且病情未加重。
讨论
Eden [3] 的一篇综述研究了以下观点：严重 AATD 患者特别容易发生 AHR，这与支气管扩张剂、哮喘和过敏的反应性有关。这篇综述总结了证据，表明与哮喘和 AATD 中可逆性支气管痉挛相关的 AHR 的发展是进展为 COPD 的风险因素。不同的遗传因素与哮喘的发展有关，例如特应性，并会增加患该病的倾向 [3]。哮喘的不同表型取决于遗传与多基因环境复合物之间的相互作用 [4]。特应性哮喘源于遗传倾向，其特征是过敏表现、对皮肤试验的反应、湿疹和鼻炎，对触发因素的反应会引起喘息和呼吸急促。胃食管反流也会在易感人群中引发 AHR。 AATD 是一种诱发因素，可能由于气道缺乏抗中性粒细胞弹性蛋白酶而导致哮喘的发病；这会导致慢性炎症，从而刺激对各种药物的急性反应 [5]。上呼吸道感染、肥胖或接触过敏原（包括在工作场所）可导致哮喘恶化 [6,7]。哮喘和慢性支气管炎患者的气道中性粒细胞发炎会导致气道中总的和活性的促炎弹性蛋白酶增加。气道 AAT 会出现代偿性发展，但弹性蛋白酶过量则表明蛋白酶/抗蛋白酶失衡 [8]。研究表明，哮喘频繁发作是 FEV1 加速下降的危险因素 [9,10]。
十多年来，患者一直出现呼吸道症状，被诊断为急性支气管炎或慢性支气管炎。患者没有职业或生活方式风险因素，也从未吸烟，因此从未怀疑过自己患有 AATD。然而，尽管最大限度地进行了药物治疗，但临床状况仍然恶化，支气管发作的频率增加。最近几个月，患者出现了劳力性呼吸困难，但在不同的重新评估中进行的基础功能评估和过敏学测试均未发现任何病理学异常。在我们第一次评估时，由于发现血清 AAT 水平低于正常水平，因此需要进行基因研究以记录 pis 和 PiLowell 突变的杂合子存在。AATD 患者的肺部疾病发展似乎因尚不清楚的基因相互作用而加剧。据推测，特应性、修饰基因和外界影响、环境因素和吸烟共同作用，增加气道高反应性和哮喘，导致 AATD 肺功能下降，并在病情恶化中发挥作用 [11]。
有趣的是，在我们的病例中，患者的第二次评估显示呼吸功能与之前的参数相比显著下降，但仍在呼吸功能的正常范围内。在数月的

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