一名接受过大量治疗的转移性癌肉瘤患者对节拍疗法的罕见反应：病例报告
抽象的
子宫癌肉瘤以其侵袭性而闻名。由于常规化疗方案的生存结果不佳，因此几乎没有证据表明转移性或局部晚期癌肉瘤的金标准联合化疗是有效的。本病例报告是首例关于节拍化疗方案的客观反应的报道，为现有文献增添了新的内容。
我们描述了一名白人女性的病例，她被诊断患有转移性癌肉瘤，已经接受过多种常规化疗，但病情进展。该患者在口服节拍性环磷酰胺治疗后，临床和影像学反应令人吃惊。
我们回顾了节拍化疗的作用机制，并将其与癌肉瘤的疾病生物学联系起来。这些信息可能会丰富当前的文献，为该患者群体的未来临床试验提供重要见解。
背景
子宫癌肉瘤占所有子宫恶性肿瘤的不到 5% [1]。这种肿瘤类型被定义为一种化生性恶性肿瘤，类似于通常出现在化生性乳腺癌中的双相成分 [2]。这种肿瘤因其侵袭性而广为人知。超过一半的患者在初次诊断时表现为局部晚期肿瘤 [3,4]。与子宫癌患者相比，按相同匹配的病理分期分层时，诊断为癌肉瘤的患者往往生存结果更差 [5,6]。
关于转移性或局部晚期癌肉瘤的金标准联合化疗证据很少，也没有明确的试验一致证明一种组合比另一种组合具有更好的总体生存优势。 话虽如此，妇科肿瘤组比较了单独使用异环磷酰胺或与紫杉醇联合使用作为 III 期或 IV 期持续性或复发性子宫癌肉瘤患者的一线治疗。 该组显示死亡风险降低了 31%（风险比 [HR] 0.69；95% 置信区间 [CI] 0.49–0.97；P= 0.03），进展风险降低了 29%（HR 0.71；95% CI 0.51–0.97；P= 0.03），联合治疗组更胜一筹。 然而，联合治疗的毒性也会增加 [7]。鉴于这种不良预后、侵袭性行为以及没有标准的化疗方案，基于生物改变的新策略可能会带来更好的结果。
在本报告中，我们描述了一名被诊断为转移性癌肉瘤的白人女性病例，该患者已接受过多种常规化疗，但反应不大。该患者在接受口服节拍式环磷酰胺治疗后，临床和影像学反应令人惊讶。我们进一步讨论了这种罕见恶性肿瘤对节拍式化疗反应之间的原理。
病例介绍
四年前，一名健康的 64 岁白人女性开始出现下腹部疼痛，仅靠服用止痛药才能部分缓解。她的既往病史并无异常。骨盆磁共振成像 (MRI) 显示骨盆实性肿块。
实施了全子宫切除术和双侧输卵管卵巢切除术。手术还包括盆腔淋巴结切除术、部分结肠切除术和膀胱切除术。组织病理学分期显示高级别子宫内膜癌肉瘤，最大直径为 14 cm。肿瘤浸润包括子宫浆膜、直肠乙状结肠浆膜、周围脂肪组织、盲肠阑尾、右侧输卵管和卵巢。没有淋巴管或血管侵犯，也没有受累淋巴结。采集腹腔液，发现恶性肿瘤细胞呈阳性。她的免疫组织化学结果为 CD10、波形蛋白、AE1/3、内膜肌和 S100 抗体阳性，肌动蛋白、结蛋白、雌激素和孕激素受体阴性。患者接受了六个周期的卡铂和紫杉醇辅助全身化疗。
患者化疗结束 8 个月后出现局部复发，转诊接受手术。探查性剖腹手术发现高级别子宫内膜肉瘤，累及回肠末端和腹膜脏层。患者接受了二次细胞减灭术，无残留疾病。术后，她每 21 天接受两轮异环磷酰胺 2 g/m2D1-3 联合表柔比星 50 mg/m2D1-2 治疗。治疗因脑病和血液学毒性而中断。根据美国国家癌症研究所 (NCI) 不良事件常用术语标准 (CTCAE) 4.0 版，血液学毒性包括 4 级中性粒细胞减少症。患者因异环磷酰胺相关脑病出现躁动、意识模糊和癫痫发作症状。化疗中断后，她的神经系统症状完全逆转。
患者随访 8 个月，氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描 - 计算机断层扫描 (FDG-PET/CT) 显示 VI 段附近有两个主要的肝周腹膜结节，以及其他几个较小的腹膜植入物。她接受了完整的三级细胞减灭术，包括切除 VI 段附近的肝植入物、肠系膜和腹膜膀胱。她的病理学结果证实为癌肉瘤，以高级别、未分化的基质成分为主。术后，她接受了卡铂治疗，卡铂靶面积为 5，联合多西他赛 60 mg/m2；然而，在第三个周期后，她出现了 3 级 NCI CTCAE 4.0 版输注相关卡铂过敏，第四个周期包括多西他赛 60 mg/m2 单药治疗。
五个月后，MRI 和 FDG-PET/CT 显示肝段 VIII 和 VI 附近出现腹膜复发，以及腔前淋巴结和肝门，并延伸至胰腺后间隙。尽管如此，再次尝试减瘤手术的可能性被排除。她开始接受拓扑替康治疗，剂量为 1.25 mg/m2D1-5，每 21 天一次，但在第四个周期后不久病情出现进展。她的临床症状包括黄疸、不适和 PS 严重恶化。
置入胆道支架。手术成功，患者临床症状明显改善。医生团队决定开始节拍化疗。开始以经验剂量 50 mg/天连续口服环磷酰胺。患者对这种方案的耐受性很好，开始感觉好转，体能状态也恢复正常。进行腹部 MRI 以评估治疗效果，根据实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) 1.1 标准，发现患者有部分缓解。图 1 显示了节拍治疗前后获得的 MRI 扫描。
图 1
T2 和扩散加权磁共振成像扫描（b = 600）。上行蓝色箭头表示基线时的肝脏病变，红色箭头表示腹部淋巴结肿大。下行节拍化疗治疗后的扫描显示肝脏病变（绿色箭头）和腹部淋巴结肿大均有显著减少
三个月后，患者出现新的腹痛，MRI 显示肝脏出现新肿块，这被解读为疾病进展。节拍疗法改为标准的长春瑞滨给药方案，即每 21 天 25 mg/m2D1 和 D8。三个周期后，患者腹痛加剧，并每日发烧。停止化疗。新的腹部 MRI 扫描显示肝脏病变较大，中央有坏死。病变经皮引流证实有肝脓肿。经过手术和抗生素治疗后，患者的病情有所好转。这表明医疗团队误解了计算机断层扫描 (CT) 扫描，患者在节拍化疗期间出现的新肝脏病变是肝脓肿。今年早些时候，患者重新开始使用环磷酰胺，治疗开始 3 个月后进行的一次新的 MRI 检查显示，根据 RECIST 1.1，患者有部分缓解。截至本报告撰写时，患者仍在继续口服环磷酰胺治疗。2015 年 12 月进行了断层扫描评估，与环磷酰胺治疗前进行的初始 CT 扫描相比，图像显示患者有部分缓解。截至本报告撰写时，患者的无进展生存期为 22 个月。
讨论
在本病例报告中，我们描述了一位接受过大量治疗的癌肉瘤患者，该患者对节拍疗法有客观反应。这种反应的生物学原理可能与疾病进展高度依赖血管生长因子有关。必须强调的是，节拍化疗的最佳剂量和时间安排仍然是一个具有挑战性的课题，没有来自随机对照试验的数据来指导精确、最佳的时间安排。我们选择为患者连续提供 50 毫克/天环磷酰胺的经验剂量。
子宫癌肉瘤中观察到的更具侵袭性的临床病理学特征可能是由这些肿瘤中高度的血管生成活性所支持的。癌细胞产生的血管内皮生长因子 (VEGF) 被认为是血管内皮细胞的关键激活剂，其表达与许多人类肿瘤（包括妇科恶性肿瘤）中的血管生成增加有关 [2,8,9]。值得注意的是，子宫癌肉瘤中 VEGF 蛋白表达的最大分析是由 Emoto 等人进行的，他们通过原位杂交证明了 35 个原发性子宫癌肉瘤中 VEGF 表达水平高 [8]。其他研究人员也证明这些肿瘤中 VEGF 的免疫组织化学染色水平很高，尤其是在间充质成分中。此外，VEGF 染色与较差的生存结果有关 [2,9,10]。
至少有两项不同的研究还发现子宫癌肉瘤显示出特定的微小RNA（miRNA或miR）特征。与良性子宫内膜或子宫上皮肿瘤（子宫内膜样或乳头状浆液性）相比，子宫癌肉瘤是一种生物学上不同的疾病，进一步支持了以下假设：这些肿瘤需要不同于其他上皮肿瘤的治疗策略[11,12]。某些miRNA似乎在癌肉瘤中持续改变。事实上，已知的VEGF调节剂miR-20b在癌肉瘤细胞中上调。miR-20b被描述为在实体恶性肿瘤中起着重要的致癌作用，其高表达与肿瘤细胞生长有关。相比之下，miR-20b的低表达会抑制肿瘤细胞生长，并与缺氧条件下肿瘤细胞VEGF上调引起的细胞凋亡抵抗有关[13,14]。因此，维持肿瘤对缺氧适应的一个可能原因是通过低 VEGF 表达，因为肿瘤基质细胞可能充当 VEGF 的来源 [14]。
节拍化疗的概念是基于一种更频繁、每日剂量更低的治疗方法。环磷酰胺是这种方法中研究最广泛的药物。其作用机制被认为主要是抗血管生成，既影响肿瘤供血血管的内皮细胞，也影响循环内皮祖细胞。此外，最近的证据表明节拍疗法中存在免疫调节抗肿瘤活性。然而，这种免疫和其他直接抗癌细胞作用的重要性，如干扰缺氧诱导因子 1α 通路，以及靶向癌症干细胞，仍未确定 [15–18]。回顾性研究和大量 II 期临床试验已在各种临床情况下发表，主要针对接受过大量治疗的晚期肿瘤患者。此外，节拍化疗对我们的患者来说是一种有吸引力的策略，而它具有非常有利的毒性特征和较低的经济成本 [15,18]。
此前，在临床前研究中，体外和体内对子宫癌肉瘤的抗血管生成疗法进行了评估，并取得了令人鼓舞的结果 [19,20]。在临床环境中，不同的抗血管生成药物在转移性疾病中进行了测试。阿柏西普、帕唑帕尼和沙利度胺均表现出活性，这表明血管生成是癌肉瘤发展的重要途径 [21–23]。目前已经开发了其他几种靶向策略 [2,24]。

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