肺结核患者未确诊 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤：病例报告及文献综述
抽象的
由于淋巴瘤的特征与结核病的特征相似，结核病患者的淋巴瘤可能无法被识别和诊断。
一名 33 岁的泰国男性患者到我们中心就诊，其临床表现为结核性淋巴结炎，抗酸杆菌和真菌检测均为阴性，结核分枝杆菌复合群聚合酶链反应检测为阴性。该病对抗结核治疗无反应，患者出现心包积液和进行性淋巴结肿大。心包积液中可见大淋巴瘤细胞，对先前淋巴结活检的复查证实存在 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤和结核性淋巴结炎。此外，复查检测结果显示，患者抗酸杆菌和结核分枝杆菌复合群检测均为阳性。结核性淋巴结炎的典型形态和注意力盲视可能解释了为什么先前的淋巴结活检中忽视了大淋巴瘤细胞的存在。我们的患者因耐卡巴培南类肠杆菌而出现严重肺炎和严重感染性休克，并在几天内死亡。
鉴于结核病和淋巴瘤具有共同的特征，该案例强调了彻底检查所有先前的相关患者数据（最明显的是病理样本）的重要性，以排除在结核性淋巴结炎典型形态的阴影下可能存在的淋巴瘤。
背景
结核病 (TB) 是一种导致大量发病率和死亡率的传染病，是全球十大死亡原因之一。仅在 2015 年，就有超过 1000 万人感染结核病，180 万人死于该病。超过 95% 的结核病相关死亡发生在低收入或中等收入国家。由于结核病患者护理方面的进步，估计 2000 年至 2015 年间挽救了 4900 万人的生命。然而，据报道，2015 年全球患有耐多药结核病 (MDR-TB) 的人数量约为 480,000 人。当结核病患者对抗结核病治疗没有反应时，还必须考虑除 MDR-TB 之外的其他潜在原因，包括药物依从性、护理不充分、复发和叠加人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染等 [1]。对抗结核治疗无效的另一个可能原因是未确诊的恶性肿瘤（尤其是恶性淋巴瘤），在开始结核治疗后，全身症状和淋巴结肿大仍然存在 [2]。本文，我们报告了一例未确诊的 ALK 阳性间变性大细胞淋巴瘤 (ALK+ ALCL) 结核病患者，以强调审查所有先前相关患者数据（尤其是病理样本）的重要性，以及在患有这些共存疾病的患者中做出明确诊断的相对难度。
病例介绍
一名 33 岁的泰国男性因颈部左侧肿块持续 3 周来到我们中心就诊。我们中心是 Siriraj 医院（泰国曼谷），是泰国最大的国家三级转诊中心。三年前，他因低烧和胸壁可触及的肿块到一家私立医院就诊。体格检查发现全身淋巴结肿大，包括左后颈、锁骨上和胸骨上淋巴结，直径从 1 到 2 cm 不等。对胸骨上肿块进行了抽吸，脓液培养结果为铜绿假单胞菌阳性。我们给他开了西他沙星 100 毫克，每天一次，持续 1 周。经治疗后，肿块显著缩小至无法触及的程度，患者也不再发热，食欲良好。
30 个月后，他再次到同一家医院就诊，胸骨上肿块复发。对肿块进行了活检，并将组织样本送至私人病理实验室。病理诊断为干酪性肉芽肿，但抗酸杆菌 (AFB) 和真菌检测结果为阴性。使用组织块中的脱氧核糖核酸 (DNA) 提取物对结核分枝杆菌群进行聚合酶链反应 (PCR) 检测结果为阴性。医生开出了经验性抗生素，并观察到了短暂的临床反应。
五个月后，他的左颈部出现一个直径 3 厘米的淋巴结肿大，并伴有低烧。
随后，他前往另一家医院接受肿大的颈部淋巴结切除活检。该组织样本被送至另一家私人病理实验室。病理诊断为肉芽肿性淋巴结炎，提示为结核病，但抗酸杆菌检测结果为阴性。由于泰国的结核病发病率很高，该医院的医生决定按照结核性淋巴结炎的诊断来治疗患者。使用从组织块中提取的 DNA 进行的结核分枝杆菌复合群 PCR 检测结果为阴性。开始抗结核治疗六天后，他的颈部淋巴结增大。胸部计算机断层扫描 (CT) 显示：(1) 左前外侧口咽处有一个边界不清的增强肿块，大小为 3.6×2.4 厘米；(2) 颈部淋巴结缠结，大小为 1.2×1.9 厘米； （3）纵隔淋巴结肿大，大小为0.7～1.8cm不等，并延伸至左肺门，致左肺上叶前段肺不张，少量左侧胸腔积液、心包积液。
在该病例发展阶段，患者被转诊至我院接受进一步检查和治疗。患者及其家人在自家的杂货店工作，否认曾接触过结核病。我院体检发现：(1) 左颈部淋巴结肿大（直径 3 厘米），有炎症迹象；(2) 右锁骨上淋巴结（直径 3 厘米）；(3) 左扁桃体肿块（直径 2 厘米）。患者有低烧，但未发现苍白、黄疸或肝脾肿大。检查包括血液检查、心包穿刺术以及对在之前医院采集的胸骨上和颈部淋巴结病理标本的审查。全血细胞计数：血红蛋白14.6g/dL，血细胞比容46.4%，白细胞（WBC）12.59×109/L，中性粒细胞为主，血小板计数469×109/L。血清乳酸脱氢酶（LDH）水平为534 U/L。抗-HIV阴性。心包积液图：稻草色液体；蛋白质4.81g/dl；LDH 2292 U/L；细胞计数166×109/L，异常大细胞占89%，符合大淋巴瘤细胞（图1）。AFB特殊染色阴性，TB PCR阴性。骨髓检查未发现恶性淋巴瘤。
图 1
心包积液中的大型淋巴瘤细胞。淋巴瘤细胞大小不一，为正常红细胞的 5 至 15 倍。细胞核多形性，有些核染色质较粗，核仁明显。细胞质呈淡蓝色至嗜碱性，空泡常见（Diff-Quik®，1000 倍）
对前两次淋巴结活检进行了病理检查。第一次活检切除了肿大的胸骨上淋巴结，该淋巴结具有结核性淋巴结炎的典型特征，有多发性肉芽肿，伴有干酪性坏死和一些朗格汉斯巨细胞。其余淋巴结组织未受肉芽肿反应影响，在小淋巴细胞背景中偶尔可见活化淋巴细胞。少量 AFB 被鉴定（图 2）。使用石蜡块中残留的淋巴结组织的 DNA 提取物进行结核分枝杆菌群 PCR 检测，结果为结核分枝杆菌群阳性。因此，结核病的诊断明确。
图 2
第一次淋巴结活检检查结果显示：a低倍镜下典型干酪性肉芽肿（箭头）（苏木精和伊红染色，×10）；b高倍镜下肉芽肿内典型上皮样组织细胞（苏木精和伊红染色，×1000）；c肉芽肿外一些散在的活化淋巴细胞被证实具有反应性（苏木精和伊红染色，×1000）；d白色圆圈内检测到抗酸杆菌（苏木精和伊红染色，×1000）
相反，他的左侧颈部淋巴结的第二次活检是切开活检，并且是在多个组织碎片中取样。只有一小块活检区域显示一些纤维干酪性肉芽肿，但大多数组织在低倍镜（×2 或×4）下观察时显示不规则的粉红色区域，类似于坏死区域。然而，在高倍镜（至少×40）下，这些粉红色区域含有大量异常大细胞。免疫组化显示这些大细胞对 CD30、ALK、CD4 和 TIA-1 呈阳性，并且 Ki-67 增殖指数较高（>90％）。然而，这些细胞对 CD3、CD5、CD10、CD20、CD68、CyclinD1 和 BCL2 呈阴性。特殊染色对 AFB 和真菌呈阴性。Epstein-Barr 病毒编码的小核糖核酸（EBER）的原位杂交研究为阴性。根据第二次淋巴结活检的病理结果，诊断为 ALK+ ALCL，伴有局灶性肉芽肿反应和局灶性坏死（图 3）。该患者接受抗结核药物治疗，包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇，联合环磷酰胺、羟基柔红霉素、Oncovin（长春新碱）、依托泊苷和泼尼松 (CHOEP) 方案，每 3 周一次，共 6 个周期，作为 ALK+ ALCL 的标准化疗。他没有发生抗结核药物或化疗的不良事件或药物相互作用。虽然预计这种淋巴瘤亚型对化疗反应良好，但他只获得了稳定的反应，这定义为在治疗结束时淋巴结大小与初始淋巴结大小相比减小不到 50%。表达 CD30 的淋巴瘤亚型预计对 brentuximab vedotin（一种抗 CD30 疗法）反应良好；但该药在泰国尚未获准使用。作为替代方案，医生采用了异环磷酰胺、卡铂和依托泊苷 (ICE) 方案，这是一种挽救性联合化疗。我们的患者随后因卡巴培南耐药肠杆菌科细菌而患上严重肺炎和严重感染性休克，并在几天后死亡。他的家人没有同意进行尸检。
图 3
第二次淋巴结活检检查显示：a低倍镜下（苏木精和伊红染色，×4）可见典型纤维干酪性肉芽肿，红色椭圆形可见淋巴瘤区域；b高倍镜下可见大淋巴瘤细胞（苏木精和伊红染色，×1000）；cCD30+ 淋巴瘤细胞（CD30 免疫染色，×40）；dALK+ 淋巴瘤细胞（ALK 蛋白免疫染色，20×）
为了确定第一次淋巴结活检中是否有淋巴瘤的微小病变以及骨髓分期，对两个样本进行了 CD30 和 ALK 蛋白的免疫染色。在第一次淋巴结活检中，一些散在的大型活化淋巴细胞显示 CD30 阳性，但没有一个显示 ALK 蛋白表达。在骨髓中，未检测到 CD30+ 或 ALK+ 细胞。
讨论
本病例报告中的患者最初检测 AFB 和结核分枝杆菌复合群呈阴性，后来根据典型的病理特征、AFB 的鉴定和结核分枝杆菌复合群 PCR 阳性，被确诊为结核性淋巴结炎。同样，在 5 个多月后，他被诊断为心包积液

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