淀粉样变性：病例系列和文献综述
抽象的
系统性淀粉样变性是一组以组织中不溶性蛋白质积聚为特征的疾病。最常见的系统性淀粉样变性形式是轻链淀粉样变性，其由错误折叠的免疫球蛋白积聚引起。该疾病呈进行性，治疗针对潜在的浆细胞病。由于基本上任何器官系统都可能受到影响，因此表现形式各异，诊断延误也很常见。鉴于这种诊断困难，我们讨论了轻链淀粉样变性的四种不同表现。
在本病例系列中，我们讨论了四例轻链淀粉样变性病例。这些病例包括淀粉样变性累及心脏、肝脏和胃肠道以及自主神经和周围神经的情况。我们系列中的患者均为白种人，分别包括一名 69 岁女性、一名 29 岁女性、一名 68 岁男性和一名 70 岁男性。病例讨论强调了表现和诊断挑战的多样性。
淀粉样变性是一种罕见但严重的疾病，通常由于诊断延误而变得复杂。如果及早诊断，发病率和死亡率有时可以降低。我们希望我们的真实案例有助于理解和及早怀疑，从而实现及早诊断和治疗。
背景
淀粉样变性是一大类疾病，其特征是组织中积聚了不溶性错误折叠的蛋白质 [1,2]。这些蛋白质可以局部沉积，如阿尔茨海默病，也可以全身沉积。该病的临床表现是由沉积在组织中的聚集蛋白质的毒性作用引起的 [1]。系统性淀粉样变性最常见的形式是轻链淀粉样变性 (AL 淀粉样变性)，其特征是聚集的免疫球蛋白轻链在组织中积聚 [1,2]。这种异常蛋白质的产生最常见的原因是单克隆浆细胞病，很少是由其他 B 细胞肿瘤引起的。它相对罕见，每年发病率为 10-14 例/百万 [3,4]。诊断时的中位年龄为 70 岁，基本上任何器官都可能受到影响 [3,5,6,7,8]。最常见的病变是心脏、周围神经、肾脏、肝脏和胃肠道，但死亡往往与心脏、肾脏或自主神经系统功能障碍有关 [2]。该病的自然病程几乎总是进展性的，但有时随着聚集蛋白的转化，病情可以逆转 [1,2]。所有 AL 系统性淀粉样变性的治疗都是通过化疗治疗潜在的浆细胞病来防止进一步产生淀粉样蛋白 [1,2,9]。
AL 淀粉样变性的表现形式多样且罕见，因此很难做出诊断；37% 的患者在发病一年后才得到诊断 [10]。早期诊断很重要，因为诊断时病情已到晚期可能会导致前 6 个月内 20% 的死亡率 [11]。鉴于这种疾病在临床实践中经常被忽视，讨论真实病例的表现、诊断挑战和治疗将大有裨益。
两名幸存患者和另一名死于淀粉样变性相关并发症的患者的幸存配偶获得了口头同意。但无法获得一名患者的同意，因为该患者目前已去世，其直系亲属无法找到。
病例1：心脏淀粉样蛋白
一名 69 岁的白人女性，既往病史包括高血压、胃食管反流病、阻塞性睡眠呼吸暂停和腕管综合征，因新发心房颤动和充血性心力衰竭 (CHF) 而就诊。她出现疲劳、轻微运动时呼吸困难，最近因慢性充血性心力衰竭急性发作 (NYHA III) 入院后出院。先前的冠状动脉疾病检查（包括血管造影）未见异常。尽管服用了大剂量静脉袢利尿剂，她仍出现严重的外周水肿。没有糖尿病、慢性腹泻、出血或瘀伤病史。她有每年 3 包的吸烟史，并承认在社交场合饮酒。家族史包括父母双方均患有早发性冠状动脉疾病 (CAD)，一个兄弟在 55 岁时心脏骤停，另一个兄弟有抗磷脂抗体综合征背景下的肺栓塞病史。
检查时，患者无发热、血流动力学稳定，体重指数 (BMI) 为 35。头部和颈部检查提示有中度巨舌症。未发现眶周水肿或淋巴结肿大。心脏检查发现心音不规则和收缩中期杂音。胸部听诊发现双侧肺底进气减少。无肝脾肿大。发现双侧胫前水肿。相关实验室检查结果总结于表 1。
胸部 CT 检查显示肺栓塞 (PE) 诊断结果为阴性，但显示双侧胸腔积液少量至中量。腹部超声检查未显示肝脾肿大。X 射线骨骼检查未显示任何溶骨性病变。经胸超声心动图显示左心室 (LV) 轻度向心性肥大，收缩功能正常（射血分数为 65-70%），1 级舒张功能障碍，放松模式受损，轻度肺动脉高压[右心室收缩压 (RVSP)，44 毫米汞柱]，中度主动脉硬化，双侧心房轻度扩大，室间隔扩大 12 毫米（6-9 毫米），下腔静脉 (IVC) 扩张，吸气性塌陷减少，右心房压力 (RAP) 升高 15-20 毫米汞柱（2-6 毫米汞柱）。观察到提示缩窄性病理的特征。通过心脏磁共振成像 (MRI) 进一步检查显示轻度向心性左心室 (LV) 肥大。然而，并未见到心脏淀粉样变性的经典特征（弥漫性心内膜下延迟增强）。
腹部脂肪垫活检显示良性脂肪组织，刚果红染色阴性。骨髓穿刺和活检显示骨髓细胞略微增多，含有 10% 的单克隆（λ 限制性）浆细胞。进一步的病理学检查显示骨膜内血管稀少，无定形沉积物，刚果红染色阳性，提示为淀粉样变性。刚果红阳性物质的质谱蛋白质组学分析表明淀粉样蛋白沉积与轻链免疫球蛋白型 (AL) 淀粉样变性相符。虽然心脏 MRI 没有显示心脏淀粉样变性的经典体征，但右心室活检显示出与浸润性心肌病相符的特征，刚果红染色对淀粉样蛋白沉积物呈阳性，经质谱证实为 AL 淀粉样变性。
根据 NT-proBNP 升高 [980 ng/L (< 100)] 和肌钙蛋白 [0.02 ng/L (< 0.1)]，患者被诊断为系统性淀粉样变性，伴有骨髓和心脏受累，III 期，相关中位生存期为 4.1 个月 [9]。患者参加了一项使用环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松（联合或不联合达雷木单抗）的 III 期临床试验。不幸的是，她的病程因急性慢性肾功能不全而变得复杂，治疗 2 周后需要进行血液透析，2 周后，患者和她的家人决定让她舒服一点，将她转入临终关怀医院。
免疫球蛋白 D (IgD) 单克隆丙种球蛋白病罕见，仅影响 0.5% 的单克隆丙种球蛋白病患者 [12]。有趣的是，单克隆 IgD 的存在几乎总是与多发性骨髓瘤 (MM)、AL 淀粉样变性或浆细胞白血病有关；文献中仅存在意义不明的 IgD 单克隆丙种球蛋白病 (MGUS) 的病例报告 [12]。患有 IgD MM 的患者往往更年轻，病情更严重，更有可能患有髓外疾病和预后更差 [13,14]。虽然研究不充分，但 IgD AL 淀粉样变性估计占 AL 淀粉样变性病例的 1.3%，并且似乎没有像 IgD MM 那样的生存劣势 [15]。然而，与非 IgD MM 相比，IgD MM 患者更有可能同时患有 AL 淀粉样变性 (19–44%) [16,17,18]。
与其他器官受累相比，心脏淀粉样变性通常是系统性淀粉样变性死亡率和发病率的最佳预测指标 [19] [6]。这是一种浸润性疾病，可由多种系统性淀粉样变性亚型引起，其中 98% 以上由转甲状腺素蛋白 (ATTR) 或 AL 淀粉样变性引起 [20]。据报道，前者几乎在所有病例中都会影响心脏，具体取决于突变情况，而后者 50-70% 的时间会影响心脏 [3,20]。当有单克隆丙种球蛋白病、其他器官淀粉样变性（通常通过脂肪垫活检）和心脏受累的经典影像学证据（尤其是 MRI）时，通常可以诊断出心脏 AL 淀粉样变性。然而，就像本例一样，有时需要进行心室活检才能诊断，尤其是在经典 MRI 改变不明显的情况下 [3,20]。心脏 AL 淀粉样变性确诊后中位生存期为 24 个月，而 ATTR 淀粉样变性确诊后中位生存期为 31-69 个月 [20]。如本例患者，诊断时存在心力衰竭与较差的中位生存期（6 个月）相关 [20]。治疗与其他器官受累相同，针对的是潜在的浆细胞病 [3,20]。
该患者表现为射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 和心房颤动；这是淀粉样变性心脏受累的两个标志 [3,9]。既往病史显示双侧腕管综合征和体格检查显示巨舌症也是系统性淀粉样变性的特异性体征 [3,9]。传统超声心动图的敏感性较低，为 25% 至 35% [21]，对高血压患者尤其困难，因为高血压也会导致向心性肥大和 HFpEF [21]。尽管心脏 MRI 的敏感性高达 85% 至 90%，但该患者检查结果为阴性 [7]。这凸显了在临床高度怀疑时进行组织诊断的重要性。有趣的是，该患者的脂肪垫活检结果也为阴性，而 78% 至 100% 的心脏 AL 淀粉样变性患者脂肪垫活检结果为阳性 [22]。
最后，她的兄弟在 55 岁时曾有心脏骤停的家族史，这本应是寻找心脏转甲状腺素蛋白 (ATTR) 淀粉样变性（一种家族性遗传疾病）的充分理由。然而，这名患者患有经质谱证实的心脏 AL 淀粉样变性，因此无需进一步检查其他类型的心脏淀粉样变性。
HFpEF、新发心房颤动和其他传导异常是心脏淀粉样变性的特征。
淀粉样变性的超声心动图表现可能与高血压性心肌病的发现重叠，并且如果没有高度怀疑，可能会漏诊淀粉样变性。
心脏 MRI 对诊断 AL 淀粉样变性具有很高的敏感性，但如果 MRI 结果为阴性但临床怀疑程度较高，则应进行组织活检。
IgD 丙种球蛋白病几乎总是与症状性疾病有关，在无症状 MGUS 患者中很少见。
病例2：肝淀粉样变性
一名 29 岁的白人女性，有高血压、间质性肾炎和薄基底膜疾病病史，导致终末期肾病 (ESRD) 需要血液透析，6 个月内体重逐渐减轻约 20 公斤，疲劳、慢性腹泻和呕吐。
检查时，她没有发热，血流动力学稳定。她精神抖擞，定向力良好，神经系统检查无异常。没有黄疸或淋巴结肿大，但有轻微的苍白。心脏和呼吸系统检查无异常。实验室检查结果如下（表 2）。
实验室检查结果显示，患者有正细胞性贫血、高钙血症、β-2 微球蛋白升高和 λ/κ 比值升高（15.7）（表 2）。肝酶无异常，HIV、乙肝和丙肝血清学检查呈阴性。骨髓穿刺和活检显示骨髓细胞正常，单克隆浆细胞占 7-8%，λ 轻链受限。荧光原位杂交 (FISH) 显示 TP53 缺失。刚果红染色显示淀粉样变性阴性。
由于没有明确诊断，因此开始寻找隐匿性恶性肿瘤。颈部、胸部、腹部和盆腔 CT 检查显示肝肿大，回声纹理不均一。磁共振胆胰管造影 (MRCP) 显示肝内胆管中度扩张，肝脏肿大，最大直径为 25.5 cm。超声 (US) 引导下肝活检显示良性肝组织，肝窦充血扩张，门管稀少，动脉壁有无定形沉积物（提示为淀粉样变性），局部刚果红染色。刚果红阳性动脉的蛋白质组学质谱分析显示淀粉样蛋白 λ 轻链类型。正电子发射断层扫描 (PET)/CT 显示肝脾肿大，无代谢亢进，心脏扩大和弥漫性双心室代谢亢进（图 1）。
图 1
肝脏磁共振成像显示弥漫性肝肿大，无局灶性病变（箭头）
心电图 (EKG) 显示低电压 QRS 波群。经胸超声心动图显示向心性左心室肥大 (LVH)，左心室收缩功能正常。心肌还显示斑点状毛玻璃外观，与淀粉样变性一致。NT-proBNP 升高至 2789 ng/L (< 100)，但肌钙蛋白-I 正常为 0.04 ng/L (< 0.1)。
患者被诊断为系统性 AL 淀粉样变性，伴有肝脏（活检证实）和可能的心脏受累。她的住院过程复杂，肝活检后大出血，重症监护病房 (ICU) 住院时间延长，导致心脏骤停。康复后，她接受了环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松治疗。她的生化反应良好，经过三个化疗周期后，受累的游离轻链减少了 98%。她的肝肿大也得到了缓解。
她继续服用地塞米松和环磷酰胺，未服用硼替佐米（因为周围神经病变），并计划在复发时进行自体干细胞移植。在开始淀粉样变性治疗 2 年后，她接受了尸体供体肾脏移植，迄今为止同种异体移植功能良好。她目前正在接受伊沙佐米维持治疗，并处于完全生化缓解状态。从她最初的诊断到现在已经 4 年了。她恢复得很好，已经恢复了全职工作。
该患者遇到了系统性淀粉样变性患者常见的诊断难题（和延误）。她的表现以全身症状为主，肝肿大是唯一的局部异常。肝脏受累在 AL 淀粉样变性患者中相当常见，高达 90% 的尸检显示肝脏淀粉样变性 [23,24]。尽管如此普遍，但通常临床意义不大。正如本例患者一样，厌食、体重减轻和疲劳等全身症状很常见，但它们反映的是全身疾病恶化，而不是肝功能障碍 [25]。肝病的症状（包括门脉高压症）很少见，通常是由于心力衰竭而不是肝淀粉样变性引起的 [25]。
肝肿大和 ALP 轻度升高 (> 500) 是肝淀粉样变性患者最常见的表现 [26,27]。黄疸罕见，但预后不良 [28]。这些患者的发病率和死亡率通常由其他疾病引起 [25]。
该患者在肝活检过程中发生大出血。一些研究报告称，肝淀粉样变性患者的出血风险增加，但其他研究却没有发现 [25]。建议肝活检后谨慎并密切监测。
肝淀粉样变性通常无症状，表现为肝肿大和碱性磷酸酶升高。
肝淀粉样变性患者进行肝活检可能并发大出血。
经过不懈的检查，该患者得到了正确的诊断和治疗，病情得到了显著改善。
案例 3：胃肠道淀粉样蛋白
一名 68 岁的白人男性，既往病史明显为消化性溃疡 (PUD)，被转诊进行高钙血症检查和治疗。病史显示有明显疲劳。体格检查显示，患者无发热，血流动力学稳定。胸部听诊清晰，心脏检查显示 S1 和 S2 正常，无奔马律或杂音。患者未触及肝脾肿大或淋巴结肿大，无局灶性神经功能缺损。检查结果总结于表 3。
骨骼检查未发现溶骨性病变。腹部超声检查显示脂肪肝改变，无肝脾肿大。骨髓穿刺和活检显示 80% 的单克隆浆细胞具有标准风险细胞遗传学。
患者被诊断为 IgG kappa 多发性骨髓瘤后，开始接受环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松 (CyBorD) 化疗方案。服药三次后，患者出现严重恶心和呕吐，需要住院治疗。腹部 X 光和钡餐检查结果正常。他被认为患有类固醇性胃炎。医生给他开了止吐药和质子泵抑制剂 (PPI)，每日两次。地塞米松的剂量减至每周 10 毫克。随后，他注意到症状有所改善，但后来出现腹泻，服用止泻药无法缓解。他接受了食管胃十二指肠镜检查 (EGD) 和结肠镜检查，结果分别显示糜烂性胃炎、两个小的幽门溃疡和伴有结肠黑变病的左结肠憩室。胃粘膜及十二指肠活检显示间质淀粉样蛋白沉积，经质谱分析证实为AL淀粉样变性（图2）。
图 2
AH 和 E 染色显示胃窦黏膜下层中存在无定形嗜酸性物质。B 无定形物质的刚果红染色显示橙红色，提示存在淀粉样蛋白。C 偏振显示淀粉样蛋白呈“苹果绿”双折射
进行了心脏检查。心电图显示低电压 QRS 波群。经胸超声心动图显示室间隔厚度为 1.75 cm。心脏 MRI 显示整体和区域左、右心室收缩功能正常，无心肌延迟造影异常证据。有中度环状心包积液。右心室活检显示炎症后扩张型心肌病，刚果红染色阴性。
患者继续接受相同方案（CyBorD）并完成六个化疗周期。他获得了非常好的部分反应（VGPR），并使用 200 mg/m2 美法仑进行自体干细胞移植，然后继续接受来那度胺维持治疗。从他最初的诊断到现在已经 3.5 年了，他仍然活着并且身体状况良好。
症状性胃肠道淀粉样变性在原发性系统性淀粉样变性中发生率为 1% [29]。胃肠道淀粉样变性可存在于继发性 AA 亚型或原发性 AL 亚型中，如本例所示。预后取决于疾病的病因，AL 亚型以及肝脏受累的预后较差 [30]。在胃肠道内，AL 淀粉样变性的症状通常不具特异性，范围从恶心、反流和腹泻到更严重的表现，如出血和梗阻 [30]。
该患者最初未出现任何胃肠道症状，但出现了比化疗预期更严重的恶心、呕吐和腹泻。他确实有消化性溃疡的既往病史，这也可能是淀粉样变性的表现 [31]。
对于已知患有 MM 或 MGUS 的患者，如果化疗引起的胃肠道症状（恶心、呕吐、腹泻等）超出预期，则可能诊断为 AL 淀粉样变性。
大多数胃肠道淀粉样变性患者没有症状。但是，如果有症状，他们通常表现为非特异性症状，例如恶心、呕吐、反流和腹泻。
淀粉样蛋白沉积可能导致胃溃疡复发，因此，对于已知患有 MM 或 MGUS 的患者，此类病史应引起对胃肠道淀粉样变性的怀疑。
病例 4：AL 淀粉样变性中的进行性周围神经病变、自主神经病变和厌食症
76 岁的白人男性，已知患有 IgG lambda 单克隆丙种球蛋白病和消化性溃疡病，有 3 年的感觉异常病史，最初涉及双侧下肢，随后延伸至双侧上肢。他的症状逐渐恶化，出现严重的肌肉萎缩和双侧足下垂
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