胺碘酮引起的可逆性和不可逆性肝毒性：两例病例报告
抽象的
胺碘酮是治疗室上性和室性心动过速的一种高效药物，然而，它可能与几种严重的副作用有关，包括肝损伤。
我们报告了两例日本患者因胺碘酮引起的可逆性和不可逆性肝毒性的临床和组织学特征。其中一名因胺碘酮引起的不可逆性肝毒性患者在用胺碘酮治疗期间出现肝硬化并死于肝功能衰竭；另一名患者因可逆性肝毒性，在停用胺碘酮后肝功能和影像学变化呈可逆性。
我们强调在使用胺碘酮治疗期间密切监测肝酶、评估肝脏计算机断层扫描成像以及肝活检的重要性，当怀疑胺碘酮引起肝毒性时应考虑停药。
背景
胺碘酮是治疗室上性和室性心动过速的一种高效药物，但它也可能引起多种严重不良反应，包括肺毒性 [1]、甲状腺功能障碍 [2] 和肝损伤 [3]。由于胺碘酮的血浆半衰期非常长，严重的不良反应有时会导致预后不良。胺碘酮引起的肝毒性可能发展为肝硬化，导致失代偿性肝功能衰竭，尽管这种情况很少发生 [4]。在本报告中，我们介绍了两例胺碘酮引起的可逆性和不可逆性肝毒性患者的临床特征，强调了在胺碘酮治疗期间密切监测肝酶、评估肝脏计算机断层扫描 (CT) 图像以及肝活检的重要性。
病例介绍
患者 1 是一名 62 岁的日本男性，因全身不适和全身性水肿入院。他曾是一名办公室职员，有吸烟史，没有饮酒史。他没有明显的心血管和肝脏疾病家族史。他在 49 岁时被诊断为心脏结节病并发室性心动过速 (VT)。从那时起，他一直接受皮质类固醇（泼尼松龙 10 mg/天）和胺碘酮（150 mg/天）治疗，此外还服用依那普利（5 mg/天）、美托洛尔（20 mg/天）和兰索拉唑（15 mg/天）。开始使用胺碘酮后，13 年间患者的肝酶逐渐、间歇性升高（谷草转氨酶峰值 161 IU/L [正常范围 9-32 IU/L]；谷丙转氨酶峰值 106 IU/L [正常范围 4-37 IU/L]）；然而，主治医生决定继续使用胺碘酮来控制患者的室性心动过速。在随访期间，患者平均血浆胺碘酮水平为 1.8 μg/ml，去乙基胺碘酮水平为 1.1 μg/ml。腹部普通 CT 扫描显示肝实质弥漫性高衰减（图 1a）。患者开始使用胺碘酮后没有因心力衰竭住院史。但出现全身不适、全身水肿，腹部超声检查发现肝硬化、脾肿大、大量腹水。
图 1
a 计算机断层扫描显示肝实质弥漫性高衰减（96 亨斯菲尔德单位）。b 除肝实质弥漫性高衰减外，还发现大量腹水和脾肿大。c 观察到再生结节和发育良好的桥接纤维化（苏木精和伊红染色，放大倍数 × 20），以及明显的中性粒细胞浸润、大量 Mallory 小体（箭头）和气球状肝细胞（箭头）（苏木精和伊红染色，放大倍数 × 200）。d 通过电子显微镜检测到溶酶体中存在大量旋涡状或层状内含物
入院时患者血压95/66 mmHg，心率69次/分，体温35.6 ℃，意识清楚，呼吸音正常，腹部明显膨胀，腹壁可触及肝脾，神经系统未见异常。
胸部X光检查提示心脏轻度扩大（心胸比50%），无明显充血及胸腔积液。超声心动图检查提示左室轻度收缩功能障碍（射血分数45%），二尖瓣、三尖瓣轻度返流，未发现肺动脉高压。血液检查提示血小板减少（81×103/μl），肝酶及胆管酶升高（天冬氨酸氨基转移酶135IU/L，丙氨酸氨基转移酶91IU/L，γ-谷氨酰转肽酶[γ-GTP]202IU/L，总胆红素2.4md/dl），低白蛋白血症（血清白蛋白3.1g/dl）。患者脑钠肽轻度升高（136pg/ml），随访期间无变化。其他血清学检查结果显示慢性病毒性肝炎和其他肝脏疾病均为阴性。腹部普通CT扫描显示大量腹水和脾肿大，此外还有肝实质的弥漫性高密度影（图1b）。当时停用胺碘酮，因为怀疑胺碘酮引起的肝毒性。然而，患者在住院期间死于肝功能不全。尸检显示肝脏标本呈黄色，表面粗糙，提示有肝硬化改变。苏木精和伊红染色显示再生结节和发达的桥接纤维化。观察到明显的中性粒细胞浸润、大量的Mallory小体和肝细胞气球样变性（图1c）。此外，电子显微镜检查发现溶酶体中有许多旋状或板层小体（图1d）。这些发现有助于诊断与不可逆性肝硬化相关的胺碘酮诱发的肝毒性。
患者 2 为日本男性，74 岁，因慢性肾衰竭接受血液透析，因无症状肝酶升高入院。患者为政府工作，从未吸烟，无酗酒史。无心血管或肝病家族史。入院时，患者血压为 126/52 mmHg，心率为 46 次/分钟，体温为 36.4 ℃。体格检查和神经系统检查未发现异常。血液检查：贫血（血红蛋白11.5g/dl），肝酶及胆管酶升高（天冬氨酸氨基转移酶189IU/L、丙氨酸氨基转移酶150IU/L、γ-GTP 1009IU/L），C反应蛋白升高（1.04mg/dl），肾功能不全（常规血液透析1天后肌酐3.34mg/dl），胸部X光未见异常，超声心动图检查：左心室收缩功能轻度不全（射血分数48%），无明显器质性病变。
患者 71 岁时，因室性心律失常（包括持续性室性心动过速）而开始使用胺碘酮（200 mg/天），此外还服用依那普利（5 mg/天）、螺内酯（25 mg/天）、比索洛尔（2.5 mg/天）和兰索拉唑（15 mg/天），尽管未观察到结构性心脏病。使用胺碘酮后，随访期间未发现室性心律失常。然而，在开始使用胺碘酮 1 年多后，患者的肝酶逐渐恶化至升高（天冬氨酸转氨酶峰值 189 IU/L，丙氨酸转氨酶峰值 150 IU/L）。患者没有充血性心力衰竭或其他肝病的临床或实验室证据。腹部普通 CT 扫描显示肝实质弥漫性高衰减，如患者 1 所示（图 2a）。为了调查肝功能障碍的原因，进行了肝活检。组织学检查显示肝脏有脂肪性肝炎，伴有严重的静脉周围、细胞周围和铁丝网状门管周围纤维化（图 2b）；大量马洛里小体；肝细胞气球样变性；以及轻微的大泡和小泡脂肪变性（图 2b）。还观察到轻微的淋巴细胞和中性粒细胞浸润。桥接纤维化分裂了肝实质，但未形成再生结节。这些组织学发现表明胺碘酮诱发了非酒精性脂肪性肝炎。我们决定停用胺碘酮。进行了心脏复律除颤器植入，以防止因心室心

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