1 型糖尿病和白蛋白尿患者的氨萘酮治疗：病例报告
抽象的
1 型糖尿病中的微量白蛋白尿是糖尿病微血管病（肾病）的最早表现。迄今为止，药物治疗微血管病的方法尚未被证明是有用的。通过使用氨基萘酮来控制胰岛素依赖型糖尿病的肾病并发症，我们首次获得了微量白蛋白尿的显著改善，证实了这种用于控制胰岛素依赖型糖尿病器官特异性并发症的新药物治疗方法。
一名患有胰岛素依赖型糖尿病的49岁白人男子在接受胰岛素依赖型糖尿病标准疗法（胰岛素）治疗20多年后，采用了为期2个月的标准疗法阿米那普酮。
该疗法使蛋白尿从基线评估中显着降低，而蛋白尿在停止氨基萘酮治疗后立即增加。
氨基萘酮疗法在全球范围内用于治疗和预防内皮功能障碍，对于胰岛素依赖型糖尿病患者来说，可能是一个有趣的选择，其明确目的是预防糖尿病肾病。
介绍
糖尿病微血管并发症包括视网膜病变、肾病和神经病变。这些并发症是糖尿病特有的，是由长期高血糖引起的。毫无疑问，其他代谢因素、环境和遗传因素也与发病机制有关。糖尿病肾病影响 20% 至 40% 的胰岛素依赖型糖尿病 (IDDM) 患者，尤其是青春期前发病的患者 [1]，以及可能患有高血压遗传倾向的患者 [2]。患有早期肾病 (持续性微量白蛋白尿) 的糖尿病患者发生增生性视网膜病变的风险比没有白蛋白尿的患者高 5 至 10 倍；此外，糖尿病肾病几乎总是伴有视网膜病变。糖尿病肾病自然病程早期发生的功能性改变包括微量白蛋白尿和肾小球高滤过。微量白蛋白尿定义为尿白蛋白排泄率亚临床性增加，范围为 30 至 300 毫克/天。微量白蛋白尿是由于肾小球毛细血管通透性增加所致，可能继发于肾小球毛细血管压力升高 [3] 和肾小球基底膜负电荷丢失。
与白蛋白排泄量正常的患者相比，患有微量白蛋白尿的IDDM患者发生临床肾病的风险高出20倍[4]。微量白蛋白尿被认为是糖尿病肾病和糖尿病进行性肾衰竭的危险因素[5–8]。对2型糖尿病进行的纵向和横断面研究已经确定了与微量白蛋白尿的发展以及微量白蛋白尿进展为糖尿病肾病相关的危险因素。这些因素包括：低体重指数、糖尿病发病早、高血糖、高血压、血脂异常、吸烟和高血压家族史[9–14]。尽管许多作者认为微量白蛋白尿是不可逆过程的早期阶段，但最近的研究并未证实这一观点，表明微量白蛋白尿通常会恢复到正常值[15,16]。糖尿病肾病的组织病理学特征发生在肾小球中。主要变化是：肾小球基底膜增厚、系膜体积增加、出现透明质沉积和球性肾小球硬化 [17]。肾小球滤过率 (GFR) 与肾小球毛细血管基底膜表面（滤过表面）密切相关，而后者又取决于诊断时存在的簇数、系膜扩张的实体、扩张能力和硬化肾小球的数量。尿白蛋白排泄与滤过孔的大小有关。血管内皮在调节血管张力方面起着核心作用。内皮素 (ET) 是一种由内皮产生的强效血管收缩剂，有助于基础血管张力。血管收缩是因内源性 ET 改变而引起的，可能导致过度灌注和随后的微血管损伤。过度灌注是糖尿病微血管并发症发生和发展的关键之一。这种血流动力学状况可能是由血管扩张物质的过度释放决定的，例如在酮症失代偿期间，或血管收缩物质的作用减弱。这种解释可能是糖尿病所观察到的病理生理学基础。糖尿病患者的 ET 作用不足，与正常患者不同，不会引起血管收缩。事实上，糖尿病患者的 ET 水平似乎主要由甘油三酯和胰岛素决定。
氨基萘酮（2-羟基-3-甲基-1,4-萘并氢醌-2-对氨基苯甲酸酯）是一种由四种氨基苯甲酸合成的分子，目前用于治疗“毛细血管疾病”和慢性静脉功能不全 [18]。最近，这种药物被证实能够通过干扰前原 ET-1 (PPET-1) 基因表达的转录来下调 ECV304 细胞中的 ET-1 产生 [19]。同时，细胞荧光测定显示，氨基萘酮以剂量依赖性方式显著降低静息和ET-B激活的ECV304细胞中E-选择素（内皮白细胞粘附分子1；ELAM-1）的表达[20]。在体内，在患有系统性硬化症的患者中，12周的氨基萘酮治疗已证明能够下调sELAM-1（可溶性E-选择素粘附分子1）和sVCAM-1（可溶性血管细胞粘附分子1）[21]。在野百合碱诱发的肺动脉高压大鼠模型中，给予氨基萘酮（30mg/kg/天或150mg/kg/天）可显著降低大鼠死亡率并显著降低血浆ET-1浓度[22]。氨基萘酮还表现出对内皮细胞的消炎活性[23]。为了控制伴有蛋白尿和高血压的IDDM患者的血管微血管病变，我们在IDDM（胰岛素）和高血压（血管紧张素转换酶抑制剂）的标准疗法中添加了氨基萘酮。
病例介绍
一名 49 岁的白人男性患有 1 型糖尿病，自 20 岁起，20 多年来一直使用 NovoRapid®（门冬胰岛素；早餐时 3U、午餐时 8U、晚餐时 10U）和 Lantus®（甘精胰岛素；晚上 10 点 14U）来控制血糖。他自 2006 年以来一直患有高血压，并接受雷米普利治疗：早餐时服用一片 5 毫克。他还接受 Torvast（阿托伐他汀；每天一片 10 毫克）治疗高胆固醇血症。该患者自 2006 年以来一直存在微量白蛋白尿，与任何药物治疗无关；在此期间，他的眼底没有出现任何变化。对他的甲襞周围视频毛细血管镜检查显示存在豆杆环，静脉管扩张，并存在珍珠状微出血，具有明显的微血管病迹象（图1）。他的微量白蛋白尿值为487.1mg / L；GFR低于58mL /分钟；肌酐为1.31mg / dL，动脉血压为140 / 85mmHg。他开始以氨萘酮75mg一片每天两次治疗，持续2个月。治疗2个月后，他通过视频毛细血管镜检查再次评估，显示大量出血已明显缓解（图2）。同时，他的微量白蛋白尿值显著下降（98.3mg / L）；他的GFR（低于57mL /分钟）和肌酐（1.33mg / dL）基本没有变化，但动脉血压降至130 / 80mmHg。考虑到上述治疗所取得的成果，他继续服用氨萘酮；但服用氨萘酮 2 个月后，他再次进行了蛋白尿评估：微量白蛋白尿显著增加至 573.0mg/L，而 GFR（低于 58mL/分钟）和肌酐（1.31mg/dL）没有变化，动脉血压再次升高至 140/85mmHg。试验期间未发现与氨萘酮相关的副作用。
图 1
甲周视频毛细血管镜检查：微出血扩散“珍珠游行”。
图 2
甲周视频毛细血管镜：解决大量出血。
讨论
本病例报告最初描述了一名 1 型糖尿病患者因使用氨萘酮而显著减少蛋白尿。我们的患者在接受 2 个月的治疗（氨萘酮胶囊 75 毫克，每天两次）后首次接受评估，结果显示微量白蛋白尿显著减少（从 487.1 毫克/分升至 98.3 毫克/分升 = -388.8 毫克/分升），毛细血管镜检查结果得到改善，而 GFR 和肌酐基本保持不变。令人惊讶的是，治疗后动脉血压从 140/85 毫米汞柱降至 130/80 毫米汞柱。随后，他继续接受氨萘酮治疗 2 个月，但自发中断了治疗。停药 2 个月后再次评估，再次显示蛋白尿增加（从 98.3 mg/dL 到 573 mg/dL = +474.7 mg/dL），GFR 和肌酐值基本相同，动脉血压再次升高至 140/85mmHg：这种再次挑战清楚地表明了蛋白尿与氨基萘酮疗法之间的关系。最近关于氨基萘酮的临床前发现（抗 ET-1 和抗 E-选择素活性以及显著的内皮抗炎作用）[19–23] 似乎与此结果相关，证实微血管病是 IDDM 患者微量白蛋白尿的主要原因。
结论
氨基萘酮疗法似乎对控制 1 型糖尿病患者的蛋白尿有用。蛋白尿和动脉血压之间的相关性在氨基萘酮治疗后显著降低，而在停止治疗后升高，这一点令人惊讶。据我们所知，对氨基萘酮活性的描述中还没有关于新治疗选择的报告。为了获得治疗效果，治疗时间（超过 2 个月）和每日服药的依从性似乎很重要。需要进一步的对照研究，包括随机双盲对照试验，以最终评估氨基萘酮对 IDDM 患者的长期疗效。尽管如此，从这个病例报告中可以吸取的教训是，使用氨基萘酮等血管药物对糖尿病微血管病进行药物治疗可能有助于控制

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