阿来替尼（Alecensa）引起的可逆性 IV 级肾毒性：病例报告及文献综述
抽象的
肺癌是男性癌症死亡的主要原因之一，也是女性中仅次于乳腺癌的第二大常见癌症。根据美国癌症协会的最新报告，2018 年约有 234,030 例新发肺癌病例和 154,050 例死亡病例。艾乐替尼是一种更有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，已获美国食品药品管理局批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌。与其他间变性淋巴瘤激酶靶向治疗相比，艾乐替尼已被证明具有合理的安全性。根据研究，已报告 1 级或 2 级肾功能损害，但迄今为止尚未报告由艾乐替尼引起的 4 级肾毒性。我们报告了一例由艾乐替尼引起的急性肾衰竭病例，该病例需要紧急透析。这是第一份描述艾乐替尼严重肾毒性的病例报告。
我们描述了一个 72 岁台湾男性的病例，他被诊断患有 IV 期间变性淋巴瘤激酶阳性肺腺癌，最初用克唑替尼治疗超过一年，由于病情进展并出现脑转移而改用阿来替尼。在开始使用阿来替尼 6 周内，他出现急性肾衰竭，需要紧急透析支持。他的肾衰竭继发于急性肾小管坏死，停药后 7-10 天内完全逆转。当他再次接受阿来替尼治疗时，他的肌酐再次开始恶化，这证实了阿来替尼的肾毒性。
本病例强调了间变性淋巴瘤激酶靶向治疗药物阿来替尼的罕见副作用，该药物可导致急性肾衰竭，表现为急性肾小管坏死。识别阿来替尼肾病需要彻底了解用药史，并了解降低治疗性用药安全范围的风险因素。频繁监测肾功能和早期肾病转诊可显著降低这些患者的死亡率和发病率。
背景
阿来替尼诱发的急性肾衰竭 (ARF) 非常罕见，目前文献中尚未报道。为评估阿来替尼安全性而开展的两项主要研究试验大多仅报告了 1 级和 2 级肾功能损害。目前尚未报道需要紧急透析支持的 ARF。
非小细胞肺癌 (NSCLC) 约占所有肺癌的 85%。NSCLC 的组织学分类包括腺癌、鳞状细胞癌 (SCC) 和大细胞癌。NSCLC 最常见的亚型是腺癌，其具有可靶向的基因组变化。参与腺癌易位的酪氨酸激酶受体包括间变性淋巴瘤激酶 (ALK) (2p23)、ROS1(6q22) 和 RET(10q11)。这些基因易位最常见于腺癌，但有时也可见于鳞状或腺鳞状变异。EML4/ALK 是肺腺癌中最常见的 ALK 融合（4% 至 7% 的病例），而 KIF5B/ALK 是第二常见的 ALK 融合（0.5%）[1]。ROS1 融合和 RET 融合基因组学可能存在于一小部分 NSCLC 患者中。艾乐替尼是一种用于治疗 ALK 阳性腺癌的靶向疗法。它是一种更有效的第二代 ALK 抑制剂，2015 年 12 月获得美国食品药品监督管理局 (US FDA) 的加速批准，用于治疗克唑替尼后病情进展或不耐受克唑替尼的患者 [2,3,4]。研究发现，在 ALK 阳性肺癌的一线治疗中，艾乐替尼比克唑替尼更有效。最常见的阿来替尼不良反应是体重增加（9.9%）、光敏反应（5.3%）、口腔炎（3.3%）、间质性肺病（1.3%）和药物性肝损伤（1.3%）。严重肾功能损害是一种非常罕见的不良反应，迄今为止报告的病例不到 1%。这个病例很不寻常，因为它是第一例报告 Alecensa（阿来替尼）在需要血液透析支持的患者中出现可逆性肾毒性的病例。这是转移性肺癌的一个非常重要的临床问题，因为它会增加这些患者的发病率和死亡率，需要监测这些副作用才能取得良好的结果。
病例介绍
本病例为一名 72 岁台湾男性，2 年前被诊断为转移性肺腺癌，并发恶性右侧胸腔积液。他最初出现体重减轻、咳嗽加重和劳力性呼吸困难加重，持续了 3 个月。他有 2 型糖尿病病史，胰岛素控制得很好。他曾经吸烟，每天一包，持续了 10 年，但 20 年前戒烟。他的兄弟也有家族病史，患有非霍奇金淋巴瘤，侄女患有乳腺癌。他已退休，与妻子一起生活。
体检时，患者无发热，心率为每分钟 70 次，血压 (BP) 为 130/80 mmHg。体格中等，无呼吸窘迫。呼吸道检查发现，叩击右胸部中下部时出现浊音，听诊时呼吸音减弱。心血管、腹部和神经系统检查未发现任何异常。
他的初始计算机断层扫描 (CT) 扫描显示右肺中叶肿块和右肺胸腔积液。正电子发射断层扫描 (PET) 扫描显示右肺中叶肿块、隆突下淋巴结、多个双侧亚厘米肺结节和弥漫性骨转移的摄取增加。脑磁共振成像 (MRI) 显示没有脑转移的证据。随后，他接受了胸腔穿刺和胸膜活检，并放置了胸膜导管。胸膜活检结果符合腺泡模式的腺癌。肿瘤细胞的免疫组织化学对细胞角蛋白 (CK) 7 和甲状腺转录因子 1 (TTF-1) 呈阳性，对 CK20 呈阴性。荧光原位杂交 (FISH) 显示 ALK 突变的证据（33% 的细胞重排呈阳性）。他的最终诊断是 IV 期 ALK + 肺腺癌，并转移至胸膜、纵隔和骨。在获得 ALK 阳性信息之前，他开始接受联合化疗，包括卡铂、Alimta（培美曲塞）和 Avastin（贝伐单抗），并成功完成了 5 个周期。每 4 周定期在诊所随访一次。他对化疗耐受，反应良好，肺肿块缩小了 30%。后来他开始每天两次服用 250 毫克的克唑替尼，并产生显著反应，转移部位的肿瘤负荷改善。他最初每 4 周在诊所随访一次，持续 6 个月，然后每 8 周随访一次，持续 1 年。在随访期间，他的病情保持稳定，没有病情进展的迹象。他继续服用克唑替尼超过一年，并且耐受性良好。在诊断后约 18 个月的一次随访门诊中，由于出现新的头痛症状，医生安排对他的大脑进行 MRI 扫描；扫描结果显示脑部有大量转移，这与病情进展相符。医生决定停止使用克唑替尼，开始每天两次服用 600 毫克的艾乐替尼，同时进行颅脑放射治疗。
在开始使用阿来替尼 5 周内，他出现了 ARF，肌酐 (Cr) 升高至 8.16 mg/dL，血尿素氮 (BUN) 升高至 113 mg/dl。他出现症状时无尿，实验室检查结果显示高钾血症和酸中毒，钾水平为 7.1 mEq/L，碳酸氢盐 (HCO3) < 9 mmol/L。肾脏检查显示 BUN/Cr 比率为 13，钠排泄分数 (FENa) 为 16%，尿钠 > 83 mEq/L，尿渗透压为 334 mOsm/kg。肾脏超声检查未显示任何阻塞（肾积水）的证据。表 1 显示了实验室值，图 1 显示了患者肾功能的时间线。
图 1
患者肾功能时间表
由于药物治疗无效，他因电解质失衡而需要进行持续性静脉-静脉血液透析 (CVVH)。入院时停用艾乐替尼，并继续透析 2 天，直到电解质失衡得到纠正。由于患者拒绝，因此无法进行肾活检。
他的肾功能缓慢恢复，Cr 在 2 天内改善至 1.75 mg/dL。肾脏恢复 24 小时后，他再次服用相同剂量的阿来替尼。然而，由于他的 Cr 开始恶化，并在重新开始服用阿来替尼后 2 天内升至 3.6 mg/dL，因此不得不再次停止用药。目前，他正在接受色瑞替尼治疗，他的肾脏状态稳定，Cr 水平在 2 至 3 mg/dL 之间。最近的影像学检查显示他的转移性疾病没有进展。
讨论
本病例说明了刚开始服用阿来替尼的患者的肾功能损害顺序。它描述了开始用药后几天内 Cr 急剧升高，需要血液透析支持来逆转肾功能障碍。本病例强调了在同时使用 ALK 抑制剂时需要频繁监测肾功能并避免使用其他肾毒性药物。
阿来替尼是一种口服酪氨酸激酶抑制剂，专门针对 ALK 和 RET 基因重排 [5]。美国 FDA 于 2015 年首次批准该药用于治疗使用克唑替尼后病情进展的局部晚期和转移性 ALK 癌症患者 [3,4]。作为一线治疗时，该药的反应率

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