阿法替尼治疗表皮生长因子受体外显子 18 E709_T710delinsD 突变的晚期非小细胞肺癌：一例病例报告
抽象的
表皮生长因子受体致癌驱动突变的发现在过去十年中改变了晚期非小细胞肺癌的治疗前景。自引入新一代测序以来，罕见的表皮生长因子受体突变被发现得更频繁。由于很少在临床试验中进行评估，因此它们的临床意义和对酪氨酸激酶抑制剂的反应不太为人所知。
患者为58岁白人女性，无吸烟史，罹患晚期非小细胞肺癌。肝活检显示腺癌，程序性死亡配体-1肿瘤比例评分为30%，无常见致癌驱动突变。一线治疗以化疗和免疫治疗联合治疗开始。然而，治疗18周后因免疫相关肾衰竭和疾病进展停止。同时，肝活检二代测序结果显示外显子18 E709_T710delinsD突变。因此给予阿法替尼治疗，患者有2级甲沟炎和痤疮样皮疹，耐受性中等。6个月后，患者维持部分缓解，肝转移持续减少。
由于临床试验的缺乏、肿瘤异质性以及酪氨酸激酶抑制剂的亲和力与不同的突变类型相关，很难预测酪氨酸激酶抑制剂在罕见突变中的临床结果。因此，必须考虑进行酪氨酸激酶抑制剂的治疗试验，但预期的临床反应低于常见突变。
介绍
表皮生长因子受体 (EGFR) 致癌驱动突变的发现为过去十年的肺癌治疗开辟了新的治疗领域。30-60% 的亚洲非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者和 10-20% 的白种人非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者存在 EGFR 突变。这些突变在女性患者、肺腺癌患者和不吸烟者中更常见。三代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已经针对常见的 EGFR 突变进行了开发，并在多项 III 期试验中显示出作为转移性非小细胞肺腺癌的一线和二线治疗的临床疗效 [1,2]。最近的数据还显示，在可切除疾病中，使用 TKI 作为辅助治疗可获得良好的无病生存率 [3]。
阿法替尼是第二代 TKI，已证实可改善携带常见突变（如外显子 19 缺失和外显子 21 Lco858R 点突变）患者的无进展生存期 (PFS)，约占 EGFR 突变的 85% [4,5,6]。自从奥希替尼在一线和二线治疗中引入 PFS 和毒性效果更好后，其重要性有所下降 [2,7]。
罕见 EGFR 突变的临床意义尚不明确。很少有临床数据（主要基于病例报告）报告称，EGFR 外显子 18 突变患者对阿法替尼有良好反应 [8]。我们报告了一例患有 E709_T710delinsD 突变的晚期肺腺癌患者的病例。
病例介绍
一名 58 岁的白人女性，自 3 个月前出现慢性咳嗽和进行性呼吸困难。她的病史包括泌尿系统结石和多结节性甲状腺肿，以左半甲状腺切除术和甲状腺激素替代治疗。她没有肺部疾病病史，也没有主动或被动吸烟史。她的姐姐曾接受过乳腺癌治疗，但没有提到其他家族癌症史。她的世界卫生组织 (WHO) 体能评分为 1。临床检查显示右肺底部呼吸音减弱。计算机断层扫描 (CT) 显示右下叶尖段有一个坏死肿块，延伸至右肺门并包裹右主叶和下叶支气管。有多个纵隔淋巴结肿大和右侧胸腔积液。正电子发射断层扫描 (PET) 显示在 4b 段存在氟脱氧葡萄糖 (FDG) 亲和性肝病变（图 1）。通过支气管内超声和 CT 引导下肝活检，病理诊断为腺癌 [甲状腺转录因子 1 (TTF1) 阳性]。恶性过程分期为 cT2aN3M1b 或 IVb 期腺癌（TNM 第 8 版）。使用 Roche SP 263 抗体测定，程序性死亡配体-1 (PD-L1) 肿瘤比例评分为 30%。间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 和活性氧 1 (ROS1) 免疫组织化学呈阴性。通过下一代测序 (NGS、SeqCap) 进行的分子分析显示外显子 18 中的 EGFR 突变，E709_T710delinsD。由于 NGS 的结果尚未出来，患者被纳入了一项 III 期随机对照试验，该试验采用卡铂、培美曲塞和转化生长因子β (TGF-β) 与 PD-L1 抑制剂联合的实验性免疫疗法。两个周期后观察到部分缓解 (PR)，四个周期后情况稳定。维持研究免疫疗法继续进行，但两个周期后，原发性肿瘤和肝转移出现病情进展。此外，患者因免疫介导的间质性肾炎引起的 3 级急性肾损伤住院。停止治疗，在 3 个月内服用皮质类固醇后肾功能恢复。两个月后，由于病情进展 (PD) 开始服用 40 毫克阿法替尼。该治疗耐受性中等，有 2 级甲沟炎和 2 级痤疮样皮疹，用四环素和局部治疗。 6 个月后，维持 PR，肝转移持续减少（图 2）。由于持续的 2 级皮肤毒性，阿法替尼剂量减至 30 毫克。
图 1
演讲时进行正电子发射断层扫描-计算机断层扫描 (PET-CT)
图 2
阿法替尼治疗后的放射学反应。标准化摄取值 (SUV) 肺病变 10.8 g/ml
讨论
最常见的 EGFR 突变位于外显子 19-21，外显子 19 缺失 (45%) 和外显子 21 L858R 点突变 (40%) 是 85-90% 的 EGFR 突变 NSCLC 的病因 [6,9,10]。在 FLAURA 试验中，使用第三代 TKI 奥希替尼抑制该突变 EGFR 作为一线治疗，客观缓解率 (ORR) 约为 80%，PFS 为 18.9 个月，总生存期 (OS) 为 38.6 个月。T790M（外显子 20）是一种相当罕见的突变，但其临床意义众所周知，它是导致近 50-60% 的患者在接受一线或二线 TKI 治疗后出现 TKI 获得性耐药的原因 [2,11]。
另一种所谓的罕见突变出现在 7-23% 的 EGFR 突变 NSCLC 中。它们更加异质（已知变异约 600 种），并且新变异的检测仍在进行中。外显子 20 插入（6%）、外显子 18 G719X（3%）、外显子 21 L861Q（1%）、S768I（1%）和外显子 19 插入（0.6%）是更常报告的突变，被称为主要罕见突变 [8]。它们与性别的相关性较低，也发生在（戒）吸烟者中 [11,12]。然而，由于 NGS 在分子肿瘤分析中的广泛应用，罕见突变的流行率在未来几年可能会发生变化。直到最近，EGFR 突变检测主要基于具有异质性靶点的商业基因分型检测（COBAS、Therascreen）。例如，大多数试剂盒仅包含外显子 18 G719 点突变，而不包含 E709_T70delinsD 突变 [8]。
根据癌症体细胞突变目录 (COSMIC) 数据库，外显子 18 突变占所有 EGFR 突变的 4.1% [11,13]。在一项大型法国研究中，发现突变频率为 5.5% [14]。突变有两种类型：缺失-插入或点突变。G719X（主要是 G719A），其次是 E709K，是最常见的点突变。E709-T710delinsD 是最常见的缺失，但仅占 EGFR 突变的不到 0.1% [9,15]。COSMIC 数据库中已报告 17 例 E709_T70delinsD 突变，MyCancergenome.org 中报告了 27 例 [13,16]。
复合突变由一个常见突变和一个罕见突变组成，比单一突变更常见，占 EGFR 突变阳性肺癌的 2-25%。与两个常见突变相比，具有这些突变的患者的预后较差，但仍高于罕见突变 [6]。
由于大多数试验排除了单个罕见突变，因此人们对其临床意义和治疗反应知之甚少。此外，也没有专门的临床试验探讨 TKI 对 EGFR 外显子 18 突变的影响。吉非替尼（Iressa 泛亚研究）和阿法替尼（LUX-Lung 3 和 6）试验纳入了少数罕见突变患者（+/- 10%），但由于研究人群较少，无法确定预测值 [8,11]。Yanget al. 对阿法替尼进行的事后分析显示，该药物对主要罕见突变（外显子 18 G719X、外显子 21 L861Q 和 S768I）具有临床活性。致敏外显子 18 G719X 突变的反应率低于常见突变，但在初治患者中超过 50%（63.4%），治疗失败时间为 14.7 个月（8.1-17.1 个月） [8]。最近，Choet al 发表了一些关于奥希替尼治疗罕见突变的证据。例如，外显子 18 G179X 突变的客观反应率为 53%，PFS 为 8.2 个月 [17]。
在一项法国回顾性研究中，TKI 治疗后外显子 18 突变的 PFS 为 14.6 个月，而化疗后为 5.8 个月。OS 为 12.2 个月，这受到三分之一的患者在化疗后未能接受 TKI 治疗这一事实的影响。总之，作者建议进行以 TKI 作为一线治疗的试验。然而，突变变体之间的治疗反应非常不均匀，近端局部突变（G719X 和

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