阿苯达唑诱发肉芽肿性肝炎一例
抽象的
药物相关性肝毒性是一种常见的医疗问题，对卫生系统有影响。它是急性肝功能衰竭的原因之一，在许多情况下，它是新药在疗效和安全性研究中被拒绝的原因。药物性肝损伤的风险因素以及发病机制尚不清楚。药物性肝损伤的诊断具有挑战性；由于临床表现的异质性以及缺乏准确和可重复识别药物相关肝毒性的既定标准，很难确定药物性肝毒性的原因。
我们报告了一位 25 岁西班牙裔女性的病例，她因急性肝炎症状而入住我们的临床肝病科。根据实验室研究、肝活检、病史、详细用药史以及停药后肝脏生化特征的自发改善，在排除其他可能的原因后，她被诊断为阿苯达唑诱发的肉芽肿性肝炎。国际医学科学组织理事会-Roussel Uclaf 因果关系评估方法支持这一诊断，该方法表明肝细胞损伤与药物毒性之间可能存在相关性。
我们的病人被怀疑诊断为阿苯达唑诱发的肉芽肿性肝炎，并有确诊的组织学模式。由于阿苯达唑在我国（哥伦比亚）使用广泛，且药物相关肝毒性的医疗问题普遍存在，因此该病例值得特别关注。
介绍
肉芽肿性肝炎是一种难以诊断的疾病。这些病变的病因很少能从组织学上确定，肝脏中存在肉芽肿并不一定意味着肉芽肿过程。病变形式是肉芽肿性炎症反应，形成慢性肉芽肿，由细胞聚集体、排列成领状的上皮样巨噬细胞组成，周围有单核细胞和偶尔出现的浆细胞。病因通常是感染性的（结核病、布鲁氏菌病、真菌或寄生虫），但也可能发展为自身免疫性疾病，如原发性胆汁性肝硬化和风湿热，以及来源不明的疾病，如结节病或药物引起的毒性引起的异物反应 [1,2]。
为了确定某种药物是否是肉芽肿性肝炎的罪魁祸首，并做出药物性肝损伤 (DILI) 的明确诊断，必须排除其他原因，并证明停用致病药物后病情有所改善 [1]。从组织学上看，药物性肝肉芽肿与其他原因引起的肉芽肿难以区分 [3]。
患者通常在服药后一个月内出现发热、关节痛、恶心和呕吐等症状，但症状可能会延迟出现。体格检查显示有黄疸和肝肿大。肝功能检查显示转氨酶和碱性磷酸酶异常。并非所有患者都存在高胆红素血症和外周血嗜酸性粒细胞增多，但如果出现这些情况，则提示药物性肝炎 [1]。
对于中毒性肝炎的诊断，没有绝对的标准或特定的方法。最广泛使用的量表是 1995 年制定的国际医学科学组织理事会 (CIOMS)-Roussel Uclaf 因果关系评估方法 (RUCAM)，该方法将病原体与中毒性肝损伤联系起来，并根据总分得出以下结果：“极有可能”、“很可能”、“可能”、“不太可能”或“排除”。与文献中发表的其他方法相比，该方法已被证明更准确且可重复性更高 [4–6]。
本文介绍了一名因阿苯达唑诱发肉芽肿性肝炎并具有明确组织学模式的患者。由于阿苯达唑在我国（哥伦比亚）广泛用于治疗蛔虫和其他蠕虫感染，有时无需医生处方，因此该病例值得特别关注。在文献中，很少有关于与此类药物相关的肉芽肿性肝炎的报道。
病例介绍
本病例报告描述了一名25岁的西班牙裔女性，无重大既往病史，表现为进行性黄疸，伴有右上腹疼痛、疲劳、乏力、尿色深，无胆汁缺乏、发热或呕吐。体格检查时，患者有黄疸性巩膜，无肝肿大，无慢性肝病症状。实验室检查结果见表1。肝脏和胆道超声检查结果正常。
结合临床及实验室诊断，初步诊断为病因不明的急性肝炎。我们在超声引导下进行了经皮肝活检，结果显示门管区炎性淋巴细胞、浆细胞和中性粒细胞浸润，界板肝细胞坏死，巨噬细胞浸润，由上皮样肉芽肿组成，在肝窦内形成非坏死性面（图1和2）。结核菌和真菌的特殊染色均为阴性。胸部和腹部的造影计算机断层扫描正常，排除了结节病。患者预后良好，肝脏生化特征逐渐改善，无需任何特殊治疗。此时，我们考虑了药物相关性肉芽肿性肝炎的可能性。进一步详细问诊发现，患者出现黄疸前2周，因非特异性胃肠道症状接受过阿苯达唑和对乙酰氨基酚及丁溴东莨菪碱经验性治疗，粪便标本正常。
图 1
苏木精和伊红染色。门管区浸润有中度和混合性炎症，包括淋巴细胞、浆细胞、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞，具有中度界面活动。炎症活动度 3 至 4 级。
图 2
苏木精和伊红染色。肝实质中存在上皮样巨噬细胞，这些巨噬细胞已形成未坏死的肉芽肿，并散布着淋巴细胞。肉芽肿周围的炎症活动以窦状隙和肝细胞之间的炎性小叶细胞为特征。
她的自限性病情以及肝脏状况的逐渐恢复正常支持了中毒性肝炎的可能性。决定对患者进行监测而不进行任何干预。表 1 显示了 2 个月和 6 个月后的部分随访分析。结果表明中毒性肉芽肿性肝炎自发消退。
讨论
药物相关性肝毒性是一种常见的医疗问题，对卫生系统有影响，也是急性肝衰竭的原因之一，在许多情况下，是疗效和安全性研究期间淘汰新药物的原因。药物性肝损伤的危险因素和发病机制尚不明确。药物性肝损伤的诊断是一种排除性诊断，因为由于临床表现和进展的异质性，很难将毒性病因定义为肝病的原因。其范围从肝酶的短暂升高到肝衰竭，甚至有症状的慢性肝病 [3,7]。
研究表明，抗生素、具有中枢神经系统作用的药物、草药补充剂和免疫调节剂是美国最常见的 DILI 病因。肝细胞损伤模式在年轻患者中更常见，而胆汁淤积模式在老年患者中更常见 [3,5,7]。这些发现与其他研究的结果一致，这些研究认为抗生素、非甾体抗炎药和免疫调节药是药物性肝毒性的原因 [6,8–10]。然而，急性肝衰竭很少见，高达 17% 的病例归因于特异性反应，由个体易感性决定，与药物剂量无关。目前尚无预测不良反应的模型 [9,11]。
Naranjo 概率量表和临床诊断量表也用于评估药物引起的肝毒性的因果关系 [6]。CIOMS-RUCAM 量表显示“可能”关系，得分为 5 分，支持诊断为阿苯达唑引起的肉芽肿性肝炎，表现为肝细胞 DILI 损伤。患者停药后临床和生化情况改善，无复发，证实了诊断 [4–6]。
临床试验显示，约 16% 的患者接受阿苯达唑治疗后，肝酶水平出现轻度至中度升高。虽然停药后一般会恢复正常，但也有报告称患者会出现持续性肝炎 [12]。
撰写本评论时，MEDLINE 中仅收录了三篇文章：第一篇描述了一例患有嗜酸性粒细胞增多的溶细胞性肝炎的患者，在发烧、腹泻和嗜酸性粒细胞增多的情况下，使用甲苯咪唑治疗蛔虫感染，诱发肉芽肿性肝炎。肝活检结果符合肉芽肿性肝炎的诊断 [2]。文献中的另一篇报告描述了一名患者 6 小时前服用阿苯达唑，并记录了肝功能检查改变、坏死和脂肪变性等肝细胞性肝炎的特征 [12]。药物性肝炎或 DILI 的诊断也是基于 CIOMS-RUCAM 评估方法，评分为 9 分（“极有可能”）[4]。排除其他可能的原因和自发性肝功能改善也支持这一诊断。
第三例

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