与 2q13 微缺失相关的非典型自闭症表型：病例报告
抽象的
自闭症谱系障碍是一种严重的神经发育障碍，影响着大约 1% 的人口。这些障碍很大程度上受遗传因素的影响。最近的几项连锁分析研究了与自闭症风险相关的拷贝数变异。2q13 区域的微缺失被认为是致病性拷贝数变异。这种微缺失与发育迟缓、先天性心脏缺陷、畸形和各种精神疾病有关，包括自闭症谱系障碍。目前仅有 34 例报告的染色体缺失病例，其中 5 例被确诊为自闭症谱系障碍。与这种微缺失相关的自闭症表型从未被描述过。
我们描述了一名 44 个月大的白人女孩的病例，她患有 2q13 微缺失和自闭症谱系障碍，全身发育迟缓，但没有相关器官异常。我们使用不同的检查方法检查了自闭症表型，并观察到一种非典型表型，其定义是相对保留的关系能力和模仿能力。
本病例报告的主要贡献在于准确描述了这种缺失病例中的自闭症表型。我们观察到一些非典型临床特征，这些特征可能是这种遗传异常的标志。我们讨论了与这种微缺失及其不完全外显率和可变表现度相关的自闭症病理生理学。
背景
自闭症谱系障碍 (ASD) 是一种严重的神经发育障碍，影响着 1% 的人口 [1,2]。根据《精神障碍诊断和统计手册》第五版 (DSM-5)，这些障碍表现为二元症状，包括持续的社交沟通和社交互动 (SI) 缺陷，以及行为、兴趣或活动受限和重复的模式 [1]。尽管这些疾病的病理生理学尚不清楚，但 ASD 被认为是受遗传因素影响的神经发育障碍 [3,4,5]。
患病先证者的兄弟姐妹中，自闭症的患病率估计为 8–19% [6]。之前对患有自闭症的双胞胎进行的研究显示，同卵双胞胎的一致率为 80–90%，异卵双胞胎的一致率为 20% [7]。自闭症可能是一种遗传复杂的疾病 [3,6]。因此，其表型可能是“包括遗传、表观遗传、环境 [8] 和/或随机因素的复杂表达系统” [3] 的结果。遗传异常可能会通过改变神经元凋亡、蛋白质合成，甚至神经连接蛋白和神经连接蛋白的活性，干扰功能性神经元网络的建立，从而影响突触功能 [9,10]。
Devlin 和 Scherer 根据遗传因素的类型将自闭症分为四组。这四组分别是综合征型自闭症（例如，脆性 X）、染色体异常、罕见渗透基因和罕见拷贝数变异 (CNV) [6]。CNV 是无法通过核型分析检测到的基因组重排；然而，它们可以通过阵列比较基因组杂交 (aCGH) 分析来识别 [6]。在多达 10% 的自闭症病例中，已发现新生遗传性 CNV（例如，2q13 微缺失）[6,11,12]。
2q13 区域含有片段重复簇，这有利于非等位基因同源重组，并可导致反复的缺失和重复 [13]。
据报道，34 名患者 [12,13,14,15,16,17,18,19,20,21] 中存在复发性 1.71 Mb 微缺失 [12,13,14]，其中 5 名患有 ASD [13,16,21]。在相当多的病例中，这种缺失是从健康父母遗传下来的，因此，其临床意义最初并不明确。然而，这种 CNV 现已被认为是致病的，并且表现出不同的外显率 [13,16,21]。
临床表型各异，转诊原因也各异 (14, 16, 20, 21)。大多数病例报告有轻度面部畸形。但是，没有可用的患者图片，也没有描述典型的面部形态。患者可能表现出大头畸形或小头畸形。先天性心脏缺陷 (CHD) 是最常见的先天畸形。在单个病例中描述了几种其他先天性缺陷，包括脊柱侧凸和肾脏和生殖器畸形。此外，发育迟缓、肌张力低下以及平衡和协调等精细和整体运动技能障碍也被广泛报道。也有与这种微缺失有关的注意力缺陷/多动障碍病例 [13,16,20,21]。
在 5 名患有自闭症的 2q13 微缺失患者中 [13,16]，其中两名被描述为患有 ASD，另外两名被描述为患有未另作规定的广泛性发育障碍 (PDD-NOS)。没有解释导致诊断为 PDD-NOS 的原因。我们没有关于第五个病例的信息。
2q13 微缺失情况下的精确自闭症表型从未被描述过。
我们报告了一名 44 个月大（3 岁 8 个月）患有间质性 2q13 微缺失并患有非典型 ASD 的儿童的病例。我们使用标准化工具描述了自闭症表型。
病例介绍
本病例报告描述了一名 44 个月大（3 岁 8 个月）的白人女孩，是健康非近亲结婚的父母的第二个孩子。无家族史。她在妊娠和分娩过程中顺利足月出生，出生参数正常。
6 个月大时，父母注意到她的行为异常，包括回避目光、叫她名字时不转身以及沉迷于重复的、以自我为中心的游戏。此外，她的粗大运动发育迟缓。她在 12 个月大时开始坐下，19 个月大时开始走路。除了反复发作的细支气管炎外，她的病史并无异常。日托中心的工作人员注意到她有社交困难和前后摇摆的运动怪癖。因此，怀疑患有 ASD。2 岁 8 个月大时，她被转诊到转诊中心治疗发育问题，因为儿科医生怀疑是 Angelman 综合征。临床检查显示面部畸形，五官粗糙，面颊丰满，鼻孔前倾，嘴巴大。她的身高和体重在正常范围内，头围 (HC) 为 -1 个标准差 (SD)。神经系统检查正常。
当她 3 岁零 8 个月大时，转诊中心（PACA 自闭症资源中心）使用标准化工具进行了多学科诊断评估。发现她存在整体精神运动迟缓，精细运动技能发育年龄为 23 个月，整体运动技能发育年龄为 27 个月。此外，还发现她存在轻微的整体肌张力减退。脑电图 (EEG) 和脑磁共振成像 (MRI) 及光谱检查未发现异常。耳鼻喉 (ENT) 检查显示她存在生理性听觉。
诊断根据 DSM-5 标准进行，并借助以下多学科检查和标准化工具（参见表 1）：自闭症诊断观察量表第二版（ADOS-2）[22]；自闭症诊断访谈修订版（ADI-R）[23]；以及 Vineland 适应行为量表第二版（VABS-II）[24]。
ADOS-2 模块 1 的结果诊断为自闭症，症状程度中等。她不会说话，并接受了模块 1 的测试，该模块是专门针对学前儿童的模块。在 ADOS-2 的管理过程中，我们注意到她的手势很差，对自己的名字没有反应。她没有自发发起共同注意。但是，她能够发出定向发声并表现出各种各样的定向面部表情。她的眼神交流质量可以接受。在互动中观察到一种共同的快乐，她表现出定向的微笑。
ADI-R 的结果显示，三个领域的得分均高于自闭症的临界值，并且在 36 个月之前就出现了发育异常。值得注意的是，尽管她的总体发育水平低于 24 个月，但还是进行了 ADI-R，结果有助于诊断评估。
VABS-II 测试的是适应行为，测试结果显示适应行为综合得分较低（标准分 26），运动、社交、日常生活、沟通等所有领域的适应性均较低。
她的沟通能力通过早期社交沟通量表 (ESCS) 进行评估，该量表可以评估早期沟通三个领域的发展情况 [25]。她的社交沟通水平与 18 个月大的儿童相似。
她的联合注意力 (CA) 水平为 13 个月。她的行为调节能力相当于 12 个月。总体而言，这个孩子的社交沟通发展水平为 14 个月。
使用心理教育档案第三版 (PEP-3) [26] 评估了她的发育水平。结果显示总体发育迟缓。她的言语和前言语认知水平与 16 个月时相同。
她的接受性和表达性语言水平相当于 12 个月以下儿童的水平。她的整体运动技能发育年龄为 19 个月。她没有表现出任何明显的侧化，并且在静态平衡方面存在困难。她的精细运动技能发育年龄为 20 个月。她无法协调双手，并且难以用两根手指抓住物体。但是，她会自发地进行涂鸦。她的眼动模仿与 22 个月大的儿童相似。她可以通过操纵物体和动作进行模仿。但是，她对手势和声音的模仿较弱。
测试的总体结果表明自闭症与发育迟缓有关。她的优势包括模仿和通过凝视和微笑与他人互动。
在发育问题转诊中心进行了基因分析。儿科医生最初怀疑孩子患有 Angelman 综合征，原因是发育迟缓和经常微笑。然而，15 号染色体甲基化分析推翻了这一假设，排除了 15q11.2 微缺失或单亲 15 号染色体二体性。
aCGH 使用 4 × 180 K 全基因组寡核苷酸微阵列按照制造商的方案进行（安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉）。使用 Cytogenomics 软件 v3.0.1.1（ADM2 方法）解释结果。如果至少三个连续寡核苷酸呈现异常平均对数比（> 0.25 或 ≤ 0.25），则考虑 CNV。该分析确定了染色体区域 2q13（位于 2 号染色体长臂上）近端染色体位置 111,399,243 和远端位置 113,102,535（hg19/GRCh37）之间的 1.7 Mb 间质新生微缺失。使用国际人类细胞遗传学命名系统 2016，微阵列分析确定的缺失区域被指定如下：arr[GRCh37] 2q13(111399243_113102535)× 1 dn。该区域包含以下九个基因：BUB1、ACOXL、BCL2L11、MERTK、FBLN7、TMEM87B、ANAPC1、ZC3H8 和 ZC3H6。使用探针 RP11-438 K19 进行的荧光原位杂交 (FISH) 分析证实了这种重排。先前的研究报告称，该染色体区域的复发性 CNV 与 2q13 微缺失/微重复综合征有关 [12,13]。
讨论和结论
我们的年轻患者符合 DSM-5 自闭症诊断标准。然而，我们观察到认知能力、运动功能和社会适应方面存在一些临床异型性。我们在患者身上发现了以下特征：
在 ADOS-2 的管理过程中，我们注意到她可能通过目光和有规律的微笑与他人建立关系。此外，尽管她不会说话，但她很容易分享她的快乐和不快。
VABS-II 表明，根据标准分数，她的特征如下：运动技能 > 社交 > 日常生活 > 沟通。患有 ASD 的典型非语言儿童的特征有所不同，往往显示以下结果：运动技能 > 日常生活 > 社交 > 沟通 [24]。我们的患者的社交能力比日常生活技能更好，这是不典型的。
PEP-3 发育检查显示整体发育迟缓，这表明该儿童很可能存在智力缺陷。PEP 中的发展水平被认为是言语和非言语儿童认知功能的良好指标 [27]。我们对患者的检查显示，她的眼球运动模仿能力优于整体运动和精细运动技能，而大多数患有 ASD 的儿童在模仿方面通常比运动技能更困难 [28]。模仿活动包括看着对话者、要求他或她的注意、表达维持活动的请求以及表达愉悦和不愉悦，这些都是她尽管患有 ASD 但仍能完成的活动。
她在 ESCS 中的表现与其他测试结果相似。早期社交沟通的三个领域是 CA、SI 和行为调节 (BR)。有趣的是，患有或不患有智力缺陷的 ASD 儿童表现出相同的表现：BR > SI > CA [29]。然而，我们的患者表现出不同的表现，即 SI > CA > BR。因此，尽管她在社交沟通的不同领域表现出延迟，但就 SI 而言，延迟并不那么明显。
在文献中，只有五例患有 2q13 微缺失的自闭症病例（包括两例 PDD-NOS [16]）没有描述该缺失的自闭症表现型。两例被诊断为 PDD-NOS 的儿童可能具有与我们的患者相似的自闭症表现型。PDD-NOS 是 DSM 的先前版本第四版文本修订版 (DSM-IV-TR) [30] 中的一种诊断，当未找到广泛性发育障碍的完整标准时使用。选择这一诊断可能是因为这些孩子的关系能力。
因此，异型性自闭症也可能是与 2q13 微缺失相关的表型的一部分。
斑马鱼实验表明，在这种缺失病例中普遍观察到的畸形和 HC 异常可能与 FBLN7 基因有关。FBLN7 基因编码蛋白质 fibulin-7，这是一种通过整合素与细胞相互作用的糖蛋白，这种蛋白质在成牙本质细胞的胚胎分化和面部骨骼的形成中发挥作用 [20]。
关于 TMEM87B 基因的数据有限，但其转录本存在于成人和胎儿组织中，包括心脏和脑组织 [20]。因此，该基因也可能与发育迟缓、自闭症和其他精神表型有关。
先前的实验表明，FBLN7 和 TMEM87B 基因都与 CHD 有关，并且当两个基因在微缺失的情况下都丢失时，会发生最严重的 CHD [20,21]。
BCL2L11 基因可能与与该微缺失相关的神经发育障碍有关 [13]。该基因编码蛋白质 BCL2L11，这是一种 Bcl2 样凋亡蛋白，可能与神经元凋亡有关 [13,31]。在 ASD 病例中，额叶和顶叶皮质以及小脑中发现了 Bcl2 的下调 [32,33]。Bcl2 样蛋白的缺失可能会改变神经元凋亡，并可能通过干扰功能性神经元网络的建立而与自闭症有关 [16,33]，这与自闭症的当前神经生物学概念一致 [9]。
根据先前的研究，ACOXL 基因也可能通过改变脂肪酸的代谢而导致神经发育障碍 [16]。
目前尚不清楚为何患病儿童的父母是微缺失基因的携带者，却没有症状或仅有轻微症状。不完全外显率和可变表现度可能使遗传咨询变得复杂 [13,21]。
Hladilkova 等人认为，缺失周围的断点在不同患者之间存在差异，这或许可以解释不完全外显率 [13]。这种可能性意味着染色体片段中缺失了不同的基因。微缺失导致的杂合性缺失也可能揭示出隐性等位基因 [13]。
Hladilkova 等人和 Riley 等人均支持 Girirajan 等人的“二次打击”理论，该理论将放大表型 [13,21,34]。携带微缺失的个体可能具有其他导致或改变表型的 CNV [13,21,34]。Yuet al. 和 Hladilkova 等人在某些 2q13 微缺失病例中发现了这一结果 [13,16]。二次打击也可能对应于影响表型的环境因素 [13,34]。因此，二次打击理论表明，这种微缺失的无症状携带者不会出现任何其他可能揭示这些缺失致病性的基因组失衡 [34]。
结论
我们描述了一名患有 2q13 微缺失的儿童的病例，该儿童患有 ASD，伴有异型性和发育迟缓。本病例报告的主要贡献是准确描述了这种缺失病例中的自闭症表型。我们观察到一种非典型表型，其定义是相对保留的关系能力和模仿能力。这种自闭症表型可以在其他 2q13 微缺失病例中发现。必须报告更多病例并与我们的观察结果进行比较，以证实我们的发现。
本病例表明，在没有严重发育迟缓、先天畸形或明显畸形特征的自闭症病例中，微阵列分析是可行的。获得基因诊断对于正确管理患者和为家庭提供遗传咨询非常重要。通过了解缺失的染色体区域和缺失区域所含的基因，可以识别染色体微缺失，从而预防自闭症儿童的合并症 [21]。它还可以改善为父母以后怀孕提供的遗传咨询。某些专业大学对自闭症儿童进行系统性基因检测，诊断成功率为 35-40% [3]。
我们不支持将基因检测推广，因为可能会发现意义不明的变异。此外，由于 aCGH 会调查整个基因组中的染色体失衡，因此可能会发现与检测指征无关的意外发现。此类变异可能对患者或其家人的健康或生殖有潜在影响，从而给遗传咨询带来困难并引发伦理问题，正如 Lefebvreet al. 在一项为期 7 年的法国全国调查中所述 [35]。影响肿瘤抑制基因的 CNV 会导致癌症易感性 [36]。1 型夏科-马里-图斯病和易受压性神经病 (HNPP) 分别与 17p 区域的相互重复和缺失有关，以及常染色体显性多囊肾病和 1 型神经纤维瘤病，是可以通过 aCGH 识别的几种常染色体显性遗传疾病的例子。 CNV 可以遗传，导致父母被诊
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