一名患有药物相关性颌骨坏死的老年血液透析患者，其坏死下颌骨伴有病理性骨折，出现骨再生的罕见病例：病例报告和文献综述
抽象的
双膦酸盐常用于治疗骨质疏松症。药物相关性颌骨坏死是骨改良剂（包括双膦酸盐或血管生成抑制剂）的并发症，对于患有多种既往疾病的老年患者来说，治疗起来可能具有挑战性。对于伴有口外瘘的病理性骨折患者，获得良好的治疗效果尤其困难。
我们报告了一例不寻常的病例，该病例是一名 72 岁的日本女性患者，正在接受血液透析，姑息手术治疗后出现了显著的骨质再生。她之前因肾性骨营养不良而患有严重的骨质疏松症，正在接受抗吸收静脉双膦酸盐治疗。计算机断层扫描显示左下颌骨边缘不连续，病理性骨折，大面积、形态不规则的死骨形成（80 × 35 × 20 毫米）。患者被诊断为 III 期药物相关性颌骨坏死和病理性下颌骨骨折。手术前，将透析所用的抗凝剂从肝素改为甲磺酸萘莫司他，以降低术中出血风险。死骨切除术在全身麻醉下进行。术后未观察到感染，口腔内和颌下瘘管消失，令人惊讶的是，术后 6 个月观察到显著的自发性骨再生。尽管患者全身状况严重，但手术后6年多来，采用死骨切除术的保守手术方法取得了理想的效果。
这是一份罕见的报告，报告显示一名高龄且身体状况较差的患者发生了自发性骨再生，是迄今为止报告的最古老的下颌骨再生病例。
背景
双膦酸盐用于治疗乳腺癌、多发性骨髓瘤和前列腺癌引起的转移性骨病；用于治疗佩吉特骨病患者；以及治疗骨质疏松症。药物相关性颌骨坏死 (MRONJ) 是指可通过颌面部口内或口外瘘管探查到的骨骼暴露，8 周内无法愈合，发生在没有头颈部放射史、接受过骨改良剂（包括双膦酸盐或血管生成抑制剂）的患者身上 [1,2]。这些药物的一个长期并发症是双膦酸盐相关的颌骨坏死，于 2003 年首次发现 [3]。虽然大多数 MRONJ 病例与静脉注射双膦酸盐有关，但有关口服双膦酸盐导致 MRONJ 的报道正在增加。 Wottonet 等人报道，口服双磷酸盐与绝经后妇女因 MRONJ 住院的风险增加 6 倍有关 [4]。
美国口腔颌面外科医师协会（AAOMS）建议对 III 期 MRONJ 患者（骨暴露/坏死，伴有疼痛、感染和/或病理性骨折、口外瘘或延伸至下颌骨边界的骨溶解）联合使用抗菌漱口水、抗生素治疗和止痛药和/或手术清创/切除 [2]。其他专家建议对有症状的病理性下颌骨骨折患者进行节段切除并立即用重建板或显微外科自体骨重建 [5] 进行重建，但由于重建失败的可能性和进一步恶化整体病情的风险，这一建议存在争议。
本文介绍了一例罕见病例，该病例为接受血液透析 (HD) 治疗的 III 期 MRONJ 患者，该患者患有病理性骨折，采用相对保守的治疗，并获得了成功。此外，我们还进行了全面的文献综述。
病例介绍
一名 72 岁的日本女性被转诊到我们科室，她抱怨左下颌瘘管流出脓性分泌物，左侧颏下区剧烈疼痛，感觉减退。患者的咀嚼功能严重受损，并因疼痛而难以入睡。第一次就诊时拍摄的全景 X 光片显示左下颌缘骨折，偏移很小。计算机断层扫描 (CT) 显示左下颌体部有大面积、形态不规则的死骨形成（80 × 35 × 20 毫米）。
患者 13 年前被确诊为糖尿病肾病，病情已发展到需要胰岛素治疗的程度。转诊前 8 年，糖尿病肾病进一步发展，出现急性充血性心力衰竭，同期紧急进行透析。过去 8 年来，由于晚期糖尿病肾病导致肾衰竭，患者每周一、周三和周五上午 9 点接受 4 小时的 HD。因此，每周透析后立即给予 5 µg 达贝泊汀α以改善肾性贫血并将血红蛋白水平维持在 10-12 g/dL。为了控制透析引起的矿物质代谢和甲状旁腺激素 (PTH) 水平升高，患者接受活性维生素 D3 和沉淀钙片的药物治疗。然后，在转诊前 7 年，她因劳累性心绞痛接受了双分支经皮冠状动脉介入治疗，在转诊前 5 年，患者在牙科诊所因牙周炎接受了左下磨牙全部拔除手术，之后粘膜完全覆盖并愈合。由于肾性骨营养不良引起的骨质疏松，在过去 3 年里，她每月接受 1 毫克伊班膦酸钠水合物的抗吸收静脉治疗。转诊前两年，患者左侧第二、第三和第四跖骨出现骨折，显示她患有严重的慢性肾脏病 - 矿物质和骨病 (CKD-MBD) [6]，年轻成人平均值 (YAM) 值为 45%。转诊前六个月，患者开始出现左下颌体疼痛和颏部麻痹，于她拜访了她的初级保健牙医进行诊断和治疗。 CT扫描显示左下颌体正常，无牙齿或异物感染源，无颌骨暴露或骨吸收。虽然无法确定病因，但继续观察发现骨暴露，患者病情恶化。随后，她被转诊至一家公立市立医院，根据美国颌面外科学会指南 [2] 诊断为 III 期 MRONJ。她在医院接受常规冲洗和抗生素治疗；然而，局部感染逐渐恶化，患者被转诊至我们科室。
术前血液采样显示 C 反应蛋白 (CRP) 水平升高，提示全身和局部炎症反应（表 1）。脓肿引流后开始每日 1 g 头孢曲松钠水合物静脉抗生素治疗。此外，鉴于 YAM 值已恢复至 51%，在咨询负责患者透析的医生后停止使用伊班膦酸钠水合物。全景 X 光片显示萎缩的下颌骨体左侧移位病理性骨折，符合 III 期 MRONJ（图 1）。虽然抗炎治疗后急性炎症消失，但皮肤瘘恶化，下颌骨病理性骨折偏移增加。图 2 显示了从糖尿病肾病发病到死骨切除术的临床过程。因此，患者在转诊后 2 个月在全身麻醉下接受了剥脱术和瘘管闭合术。手术前，用于透析的抗凝剂从肝素改为甲磺酸萘莫司他，以降低术中出血风险。由于她还患有心脏病，因此围手术期在重症监护室进行管理。手术前至少 30 分钟静脉注射 1 g 头孢唑林钠以防止手术部位感染。住院期间由口腔外科医生 (KY) 每天进行口腔卫生护理，术后 6 周每天口服一次 100 mg 头孢卡品盐酸盐水合物。由于患者正在接受透析管理，因此抗生素剂量减少到通常剂量的三分之一。抗生素治疗时间较长，为6周，直至黏膜完全闭合，彻底切断伤口感染途径。吞咽试验确认吞咽功能完好后，术后第二天拔除鼻胃管，开始软性透析饮食。死骨切除及瘘管闭合成功，无异常出血及术后感染。术中骨膜保持完整，将死骨从皮质表面剥离（骨膜下切除术）。在HD管理下，患者围手术期一般状况良好，无心脏事件发生。
图 1
我们患者的术前外观和影像结果。a 下脸部外观显示慢性炎症反应并伴有脓疱性分泌物。b 口内视图显示下颌骨左半部分坏死骨和粘膜炎症。c 全景 X 光片显示左下颌骨有大块死骨和骨折。d 计算机断层扫描显示左下颌骨平面有死骨和骨折
图 2
患者在接受死骨切除术前的临床病程。CKD-BMD慢性肾病 - 矿物质和骨骼疾病，IVD静脉滴注，HD血液透析，MRONJ药物相关性颌骨坏死，YAM年轻成人平均值。“20XX”表示患者首次转诊至我们科室的年份
组织病理学检查发现骨坏死，存在葡萄球菌和革兰氏阴性杆菌，经鉴定为兼性厌氧菌，没有肿瘤疾病的证据。术后前 3 个月，定期清洁伤口，并遵循软食以避免压力负荷。
令人惊讶的是，6 个月的随访 CT 扫描和全景 X 光片显示骨质自发再生。骨折被新骨取代，骨膜内骨愈合，患者能够戴假牙进食。此外，术后 6 个月进行的 Semmes–Weinstein 单丝（SAKAI Medical Co., Ltd.，日本东京）检查显示，患者可以将最低目标力（0.008 g）识别为感觉，触觉已恢复正常，颏下区左右两侧无差异。
术后血液样本检测显示 CRP 在正常范围内，血液学和生化值有所改善。患者的口腔状况保持良好，迄今为止未发现感染（图 3，转诊后 3 年；附加文件 1：图 S1 显示了转诊后 6 年最近的自发性骨再生 X 射线成像结果）。
图 3
患者手术 3 年后的外观和影像学结果。a 下脸部外观未显示炎症反应或瘘管。b 口内视图显示无暴露骨骼。c 全景 X 射线显示左下颌骨再生骨连续厚度。d 三维计算机断层扫描显示保存的下颌孔和厚而连续的骨骼
按照 Matsudaet al. 报告的以下方法在 PubMed 中进行了文献检索：[7] (自发性 [标题]) AND (再生 [MeSH 术语]) AND (下颌骨 [MeSH 术语]) AND (“2003” 至 “现在” [数据出版物])。
我们通过文献检索找到了 11 篇论文 [7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17]，包括 26 名患者（15 名男性和 11 名女性；平均年龄 23.2 ± 15.7 岁）。成釉细胞瘤是最常见的治疗疾病（12 例），其次是骨化纤维瘤（6 例）。年龄最大的患者为 70 岁，为 MRONJ 患者 [7]。据报道，有 7 例患者进行了立即重建，其中大多数为保留骨膜的节段性下颌骨切除术，以实现自发骨恢复。
讨论
根据我们的文献回顾，到目前为止，这是出现下颌骨自发再生的最年长 III 期 MRONJ 患者。此外，她有心血管风险，需要严格管理，包括 HD 期间体重增加/减少监测和抗血栓治疗 [18]。有必要区分牙源性骨髓炎和 MRONJ。因此，当前患者被诊断为 MRONJ，因为在开始使用伊班膦酸钠水合物治疗前 2 年，同一区域的所有牙齿都已拔除，并且该部位已完全愈合。小心地去除死骨以保持完整的骨膜。出乎意料的是，观察到骨愈合，并且在 6 个月的检查中触觉恢复正常。
在透析管理期间，双膦酸盐的最佳剂量是正常剂量还是减少剂量仍存在争议。Millert 等人报告称，鉴于肾脏清除率较差的双膦酸盐给药会导致骨质滞留较多，因此 HD 患者静脉使用双膦酸盐制剂需要减少剂量或减慢输注速度 [19]。然而，Bergner 等人报告称，每月 1 毫克伊班膦酸盐剂量不会增加每周进行三次血液透析的 5 期 CKD 患者的血浆水平，因为它可以通过透析有效清除 [20]。考虑到患者在接受标准剂量治疗 3 年后出现 ARONJ，可能需要减少剂量。尽管如此，仍需要更多数据来确定双膦酸盐对 5 期 CKD 患者的风险和益处。
先前的研究表明，暴露的死骨被葡萄球菌和革兰氏

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